WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 |
БИОЛОГ ИЯ БИОЛОГ ИЯ КАК ДЕЙСТВУЮТ АНТИБИОТИКИ Е. К. АЛЕХИН Башкирский государственный медицинский университет, Уфа Введение. В настоящее время вряд ли можно встретить человека, не слышавшего об антибиотиках. Они ANTIBIOTICS IN ACTION радикально изменили возможности медицины, которую нельзя сегодня представить без этого класса препаE. K. ALEKHIN ратов. В 1928 году английский микробиолог А. Флеминг отметил способность нитчатого гриба зеленой плесени Antibiotics are one of the major classes of (Penicillium notatum) вызывать гибель стафилококков.

drugs. The most widely used antibiotics and Дальнейшая совместная работа с Х. Флори, Е. Чейном и Е. Абрахом привела к выделению в чистом виде перtheir mechanisms of action on bacteria and вого антибиотика пенициллина, открывшего эру антиfungi are described. The main resistance facбиотиков. Любопытно, что лечебные свойства зеленой tors of microorganismes to antibiotics are плесени были известны много раньше и в народной, и reviewed.

в научной медицине. Так, отечественный дерматолог А.Г. Полотебнов о целебном действии зеленой плесени Антибиотики составляют один из основ- писал еще в 1871–1872 годах.

ных классов лекарственных средств. ИзлоЗа пенициллином последовало получение стрептожены современные представления о меха- мицина, тетрациклинов, эритромицина и других антибиотиков. В 60-е годы появились первые полусинтетинизмах действия наиболее широко примеческие, а затем и синтетические антибиотики. В связи няемых антибиотиков на бактерии и грис таким разнообразием источников получения утратибы. Рассмотрены основные факторы резисло точность классическое определение создателя стрептентности микроорганизмов к антибио- томицина З. Ваксмана, согласно которому антибиотики – это вещества, образуемые микроорганизмами и тикам.

обладающие антимикробными свойствами. Несмотря на обилие формулировок, общепринятого определения сейчас нет. Считается, что антибиотики – небелковые вещества изначально природного происхождения с хотя бы относительной специфичностью повреждающего действия на микробную клетку. Имеются антибактериальные препараты, например фторхинолоны, которые по действию и применению ничем не отличаются от антибиотиков, но поскольку их химическая структура не воспроизводит природные вещества, они формально к антибиотикам не относятся. Антибиотики, продуцируемые растениями, называют фитонцидами.

В настоящее время в медицине используют несколько десятков антибиотиков разных групп: -лактамы (пенициллины, цефалоспорины), макролиды (эритромицин, олеандомицин, азитромицин), аминогликозиды (гентамицин, амикацин), тетрациклины, линкосамиwww.issep.rssi.ru ды (линкомицин, клиндамицин), гликопептиды (ванкомицин, ристомицин), амфениколы (левомицетин), АЛЕХИН Е.К. КАК ДЕЙСТВУЮТ АНТИБИОТИКИ Алехин Е.К., © БИОЛОГ ИЯ рифамицины (рифампицин), противогрибковые (нис- • нарушение синтеза белка (левомицетин, аминотатин, леворин, амфотерицин В). Отдельный класс со- гликозиды, тетрациклины, макролиды, линкосамиды, ставляют противоопухолевые антибиотики. амфениколы);

• повреждение цитоплазматической мембраны Виды действия антибиотиков. Более или менее вы(полиеновые, полимиксины, грамицидин);

раженная избирательность влияния антибиотиков на • нарушение синтеза нуклеиновых кислот (рифамикробные клетки по сравнению с клетками макроормицины, противоопухолевые антибиотики).

ганизма определяется наличием структурных и метаболических различий между ними. В отличие от живот- В статье рассмотрены только основные, наиболее ных клеток клетки бактерий снабжены стенкой, имеют широко используемые антибиотики с противобактериединичную хромосому, лишены митохондрий, а боль- альной и противогрибковой активностью.

шинство митохондриальных ферментов расположены Антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки на плазматической мембране. Имеются и другие особактерий. Эти антибиотики представлены препаратабенности [1]. Немало различий и между самими бактеми, содержащими в молекуле -лактамное кольцо (периями. Так, стенка грамотрицательных бактерий(менициллины, цефалоспорины). -Лактамные антибионингококк, гонококк) устроена значительно сложнее, тики (БЛА) – самая многочисленная группа среди чем грамположительных1 (стафилококк, стрептококк).

антимикробных средств, занимающая ведущее место в лечении большинства инфекционных заболеваний.

Тип действия. Антибиотики делят на бактерицидДля бактериальных клеток характерно необычайно ные ( -лактамные, аминогликозиды, полимиксины) и высокое внутреннее осмотическое давление. От разрыбактериостатические (макролиды, тетрациклины, лева их удерживает стенка, прочность которой придает вомицетин). В результате бактерицидного действия мипептидогликан. Его молекула состоит из линейных цекробы гибнут, бактериостатического – только теряют пей дисахаридов, поперечносшитых боковыми цепями способность делиться. В этом случае организм окончааминокислотных остатков, причем концевой всегда явтельно избавляется от возбудителя с помощью фактоляется пара D-аланил–D-аланин (рис. 1). В стенке граров иммунитета. Поэтому бактерицидные антибиотики мотрицательных бактерий синтез пептидогликана имеболее выгодны, особенно в условиях неполноценного ет особенности: его значительно меньше, чем в стенке функционирования системы иммунитета.

грамположительных бактерий, но именно пептидоглиСпектр действия. Спектр противомикробной аккан определяет прочность стенки и грамотрицательтивности в значительной мере определяется составом ных бактерий.

клеточной оболочки бактерий. В зависимости от колиОбразование поперечных сшивок обеспечивается чества видов возбудителя, на которые они способны ферментами транспептидазой и карбоксипептидазой, влиять, различают антибиотики широкого и узкого спектра действия. Широкий спектр – у тетрациклинов, Пенициллины Цефалоспорины левомицетина, препаратов последних поколений пениCHциллинов, цефалоспоринов, макролидов, аминогликоS CH3 R1 C NH S R1 C NH B A B A зидов. Чем шире спектр действия, тем легче не промахO N CH2 RO N C OH O нуться в ситуациях, когда возбудитель заболевания O C OH O почему-либо не идентифицирован. Однако антибиоO тики широкого спектра нередко вызывают гибель поN A -лактамы лезных бактерий, обитающих в кишечнике, которые сдерживают размножение патогенных (болезнетвор- N G A G ных) бактерий и грибов, снабжают организм некотоL G Пентаглициновый рыми важными витаминами. Такое состояние называмостик G A L ют дисбактериозом.



N A A Транспептидаза Механизм действия. Различают антибиотики, выN Карбоксипептидаза A G зывающие у бактерий D-ala G • нарушение синтеза клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин);

Рис. 1. Фрагмент пептидогликана. NGNG – дисахаВыявляются наиболее употребительной дифференциальной рид: N–N – ацетилмураминовая кислота, G–N – ацеокраской по Граму. Регистрируется способность бактерий тилглюкозамин. AGLAA – аминокислоты (по [7], с изудерживать краситель или обесцвечиваться в спирте. менениями) СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 6, №4, БИОЛОГ ИЯ активные центры которых ковалентно связываются с микробной клетки. Особенно мощное препятствие пред -лактамным кольцом БЛА (поэтому эти ферменты на- ставляет липополисахаридный слой грамотрицательзывают еще пенициллинсвязывающими белками). В ных бактерий. Транспорт БЛА возможен лишь через результате пенициллинсвязывающие белки инактиви- так называемые пориновые каналы, проходимость коруются, растущая бактерия теряет способность строить торых может значительно изменяться. Различают резиновую стенку и гибнет. Достаточно интенсивное деле- стентность природную, являющуюся постоянным виние бактериальных клеток – непременное условие вы- довым признаком, и приобретенную, которую нелегко раженного бактерицидного эффекта БЛА. Вот почему быстро выявить (а это важно для адекватного и своеих, как правило, нерационально сочетать с антибактери- временного назначения антибиотика) и еще труднее альными препаратами бактериостатического типа дей- прогнозировать [2, 3].

ствия. На микоплазмы, лишенные клеточной стенки, Антибиотики, угнетающие синтез белка. Как хорошо -лактамы не действуют, так как отсутствует мишень.

известно, белки строятся из аминокислот на рибосомах.

Получены многочисленные полусинтетические Специфичная для данного белка последовательность БЛА с существенно отличающимися свойствами. Одни аминокислот определяется матричной РНК (мРНК), из них устойчивы в кислой среде желудка и поэтому образующей комплекс с рибосомой. Выбор аминокисмогут применяться внутрь, другие обладают более лот детерминируется последовательностью триплетов широким спектром антибактериального действия, треазотистых оснований в молекуле мРНК (кодонов), котьи устойчивы к действию -лактамаз. Последнее торые проходят через А-сайт-акцептор аминоацилсвойство особенно ценно, так как вырабатываемые тРНК. Молекулы тРНК доставляют в рибосому аминомногими штаммами бактерий ферменты -лактамазы кислоты, требуемые для наращивания пептидной церазрушают классические БЛА, делая антибиотикотерапочки (подробнее см. [4]).

пию неэффективной.

Избирательность действия антибиотиков этой Кодирующие -лактамазы гены локализуются в хрогруппы на бактериальную клетку обеспечивается сущемосомах или в подвижных внехромосомных генетичесственным различием рибосом у бактерий и млекопитаких элементах – плазмидах. Различают конститутивющих. Частицы бактериальных рибосом, обозначаеный и индуцибельный типы экспрессии -лактамаз мые по коэффициенту седиментации как 50S- и 30S(как и ферментов, разрушающих другие антибиотики).

частицы, отличаются по способности связываться с анПри конститутивном типе их синтез протекает с постотибиотиками от частиц рибосом млекопитающих (60Sянной скоростью, при индуцибельном он резко усилии 40S-частицы).

вается под влиянием антибиотика. Одни -лактамазы Тетрациклины соединяются с 30S-частицей и ингидролизуют преимущественно отдельные БЛА или их гибируют мРНК – зависимое связывание аминоацилгруппы (например, пенициллины или цефалоспоритРНК с А-сайтом, угнетая начальную стадию белковоны), другие – большинство или даже все БЛА [2, 3].

го синтеза. В механизме действия тетрациклинов важ -лактамазы – очень важный фактор резистентное место отводят их способности хелатировать ионы ности бактерий к БЛА, поэтому прилагаются огромные магния. Связывая Мg2+, тетрациклины могут понижать усилия для его преодоления. К действию некоторых концентрацию Мg2+ ниже оптимальной для работы ри -лактамаз оказались устойчивыми полусинтетические босомы.

БЛА, такие, как метициллин и оксациллин. Однако Аминогликозиды повышают сродство аминоацилнаиболее продуктивный подход, по-видимому, состоит тРНК к А-сайту, что ведет к связыванию ошибочных, в использовании ингибиторов -лактамаз. К ним отноне соответствующих кодону матрицы аминоацилсятся вещества, способные необратимо, связываясь с тРНК и обусловливает ошибки при считывании гене -лактамазами, блокировать их активность и тем сатической информации. В результате в пептидную цепь мым защищать БЛА от гидролиза. В клиническую праквключаются необычные аминокислоты и синтезирутику вошли три ингибитора: клавулановая кислота, ются неактивные молекулы белка (рис. 2).

сульбактам и тазобактам. Так, препарат уназин предМакролиды, связываясь с 50S-частицей, ингибируставляет сочетание сульбактама с ампициллином, а ют транспептидацию, то есть реакцию переноса полипрепарат аугментин (амоксиклав) – комбинацию амокпептидной цепи на аминоацил-тРНК, присоединенную сициллина и клавулановой кислоты. Но не все -лактак А-сайту, и транслокацию – перемещение пептидилмазы чувствительны к названным ингибиторам.





тРНК из сайта А в сайт П. В результате тормозится Другими механизмами резистентности микроорформирование полипептидной цепи (рис. 2).

ганизмов к БЛА являются уменьшение аффинности (сродства) пенициллинсвязывающих белков к антибио- Аминогликозиды действуют бактерицидно, другие тикам и снижение проницаемости для них мембраны антибиотики этой группы (тетрациклины, макролиды) – АЛЕХИН Е.К. КАК ДЕЙСТВУЮТ АНТИБИОТИКИ БИОЛОГ ИЯ мРНК плекс не образуется. Рифампицину присуща очень выБлокада связывания тРНК сокая избирательность действия на микробные клетки, Тетрациклины А-сайт поскольку ДНК-зависимая РНК-полимераза у млекопитающих не имеет сродства к рифампицину [1].

П-сайт Hекорректное чтение мРНК Оригинальна мишень для действия фторхинолоАминогликозиды нов (ципрофлоксацин, пефлоксацин), очень близких к Ингибирование транспептидации антибиотикам. Они блокируют фермент ДНК-гиразу, Макролиды ответственный за суперспирализацию ДНК. СвоеобИнгибирование Транспептидация транслокации разный механизм нередко обеспечивает эффективность фторхинолонов в отношении бактерий, нечувствительных к другим антибактериальным средствам.

Транслокация ДНК – основная мишень для противоопухолевых антибиотиков, действие которых подробно в статье не рассматривается. Они образуют комплексы с ДНК, нарушают процессы транскрипции и трансляции, неко30S-частица 50S-частица торые из них вызывают разрыв молекул ДНК [5]. К сожалению, эти эффекты недостаточно избирательны, Рис. 2. Механизм действия антибиотиков – ингибипоэтому повреждаются и неопухолевые клетки, осоторов синтеза белка бенно лейкоциты. Детальные механизмы взаимодействия противоопухолевых антибиотиков с ДНК см. в [6].

бактериостатически. Тетрациклины и аминогликозиды эффективны в отношении многих грамположительных Антибиотики, повреждающие цитоплазматическую и грамотрицательных бактерий, макролиды – в основмембрану. Наиболее важные препараты этой группы – ном в отношении грамположительных, так как диффупротивогрибковые антибиотики полиеновой природы зия их довольно крупных молекул через пориновые ка(амфотерицин, нистатин, леворин). Они взаимодейстналы клеточной оболочки грамотрицательных бактерий вуют с основным липидом клеточной стенки грибов – затруднена. С 50S-частицей связываются и некоторые эргостеролом, образуя в мембране поры, что приводит к другие антибиотики (линкосамиды, левомицетин). Одутечке важных для жизнедеятельности гриба компоновременное назначение препаратов с общим механентов цитоплазмы – ионов К+ и ферментов (рис. 3).

низмом действия из-за конкуренции может приводить Действие на грибы довольно селективно, так как в к ослаблению антимикробного эффекта.

Основным механизмом резистентности микроорПолиеновые антибиотики ганизмов к аминогликозидам является ферментативная инактивация этих антибиотиков путем их ковалентного связывания с молекулами уксусной и фосфорной кислот. В таком состоянии молекулы антибиотика не споE E E E собны связываться с рибосомами. Гены, кодирующие E E Эргостерол E E E ферменты инактивации, имеют плазмидную локализаE E E E цию. Для защиты от макролидов бактерии используют E E иной путь, характерный и для тетрациклинов, который E E заключается в активном выведении антибиотика из E E клетки, осуществляемом мембранными белками, котоE E рые кодируются плазмидными генами [2, 3]. Тетрацик- E Цитоплазма E лины также вытесняются из комплекса с рибосомой специальными белками Tet(M), Tet(O) или Tet(S).

Рис. 3. Механизм действия противогрибковых антибиотиков (по [7], с изменениями) Антибиотики – ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот. Рифампицин – препарат широкого спектра действия, обладает высокой активностью против воз- клетках человека основным стеролом является холесбудителя туберкулеза. Взаимодействует с -субъединитерол, а не эргостерол.

цей ДНК-зависимой РНК-полимеразы с образованием Заключение. Для чего нужно знать, как действуют прочного комплекса, что ведет к прекращению синтеза РНК. В случае резистентности бактерий такой ком- антибиотики К каждому антибиотику микроорганизСОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 6, №4, тРНК а к б и р г а н а р б м е м я а н ч о т е л К БИОЛОГ ИЯ мы рано или поздно приобретают резистентность, ис- ЛИТЕРАТУРА пользуя различные хитроумные пути. Поэтому ученые 1. Альберт А. Избирательная токсичность: Физико-химичесвынуждены непрерывно вести весьма трудоемкие и до- кие основы терапии: Пер. с англ. В 2 т. М.: Медицина, 1989.

Т. 1. 400 с.; Т. 2. 432 с.

рогостоящие исследования, создавая все новые препа2. Антибактериальные препараты. Специальный выпуск // раты, способные преодолевать или обходить известные Рус. мед. журн. 1997. Т. 5, № 21.

факторы резистентности. Этой “гонке вооружений” не 3. Сидоренко С.В. Резистентность микроорганизмов и антивидно конца. Совершенно ясно, что такая работа не бактериальная терапия // Там же. 1998. Т. 6, № 11. С. 717–725.

может быть успешной без сведений о характере дейст- 4. Спирин А.С. Молекулярная биология: Структура рибосомы и биосинтез белка. М.: Высш. шк., 1986. С. 28–48.

вия антибиотиков. Наглядный пример – получение и 5. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотеиспользование ингибиторов -лактамаз. Знание мехарапия. 4-е изд. М.: Медицина, 1982. 496 с.

Pages:     || 2 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.