WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Х – сцепленная агаммаглобулинемия С синдромом гиперпродукции Ig М Болеют мальчики, матери которых являются носителями дефектного гена лиганда молекулы CD40 в Х -хромосомах. В нормальных условиях при В-клеточной дифференцировке молекулы CD40 на поверхности Вклеток взаимодействуют с лигандом CD40L на активированных Тлимфоцитах, в результате чего происходит переключение синтеза IgM на процесс образования других антител: IgG, IgE или IgА. У больных лиц процесс смены синтеза иммуноглобулина А отсутствует, что приводит к образованию и накоплению большого количества поликлональных IgМ (больше 200мг/100мл), в то время как уровень остальных Ig очень мал, или они не определяются. В лимфоидной ткани отсутствуют зародышевые (герминативные) центры, но есть плазматические клетки.

Иммунокоррекция проводится аналогично таковой при агаммаглобулинемии Брутона.

Дефицит IgА Это одна изнаиболее часто встречающихся среди европейцев форма иммунодефицитных нарушений: 1 случай на 500-700 жителей. У других рас она не обнаруживается или встречается редко.

Дефицит IgА возникает в результате нарушения конечного этапа дифференцировки В-клеток: В -лимфоциты, несущие IgА, не способны переходить в плазматические клетки. Недостаточность IgА может быть полная (70 % случаев) или частичная (30 % случаев). Дефицит IgА может наблюдаться при наличии иммуноглобулинов других классов, но встречаются ассоциации дефицита IgА с другой патологией, например у 20 % больных выявляется отсутствие IgG2 и IgG4.

Известно, что гены, ответственные за проявление данного иммунодефицита, сцеплены с генами III класса главного комплекса гистосовместимости.

В 50 % случаев дефицита IgА никаких специфических клинических проявлений нет, в остальных случаях развиваются хронические инфекции верхних дыхательных путей и легких. Наиболее часто дефицит IgА встречается у лиц, страдающих аллергией.

Селективный дефицит IgG Встречается относительно редко. Возраст больных от 8 до 27 лет, болеют и мужчины, и женщины. Лимфоузлы без изменений. Концентрация IgА и IgМ чуть повышена. Иммунодефицит проявляется в форме недостатка одного или нескольких субклассов IgG (чаще всего IgG3). Примолекулярно-генетическом исследовании у нескольких семей обнаружены делеции С-генов тяжелых цепей иммуноглобулинов в 14-й хромосоме.

Селективный дефицит IgE Определение концентрации IgЕ стало возможным относительно недавно, в связи с этим в литературе описано небольшое количество клинических случаев у пациентов с тяжелыми инфекционными поражениями слизистых оболочек.

Недостаток IЕ часто сопровождает селективный дефицит IgА (40 % случаев), атаксию-телеангиэктазию – 70-80 % случаев, врожденную или приобретенную гипогаммаглобулинемию (нарушение синтеза иммуноглобулинов) – более чем в 90 % случаев. Однако дефицит IgЕ (ниже 15 нг/мл) может быть характерен и для практически здоровых лиц.

Селективный дефицит IgМ Занимает второе место после селективного дефицита IgА. Может передаваться по наследству. Причина заболевания связана с нарушениями механизмов иммунорегуляции и дефектами структуры IgМ. Характеризуется низкой резистентностью организма к бактериальным и вирусным инфекциям.

Болезнь Giedion - Scheidegger Полностью отсутствуют IgА и IgМ, при этом концентрация IgG соответствует нормальным значениям или несколько снижена. Наблюдается отсутствие иммунного ответа на определенные антигены («иммунопарез»), резистентность к инфекционным заболеваниям. Это свидетельствует о решающей роли IgG в защитном иммунитете и его способности компенсировать дефицит других классов иммуноглобулинов.

Дефект легких цепей (L-цепей) иммуноглобулинов У некоторых лицвыявляется нарушение синтеза одной изизотипических форм легких цепей иммуноглобулинов - (каппа) цепи, что приводит к изменению количественного соотношения - и - цепей и возникновению дисбаланса в системе /-цепей. В норме данное соотношение составляет 1,8±0,3. Нарушение синтеза - цепей обусловлено точечной мутацией в хромосоме 2р11, несущей ген, ответственный за продукцию данного полипептида. Дефект может передаваться по наследству. К заметным клиническим проявлениям не приводит, так как концентрация иммуноглобулинов не снижается до критического уровня. Аналогичные нарушения других вариантов L-цепей (-, -) до сих пор не описаны.

Вариабельный дефицит иммуноглобулинов Проявляется в форме дефицита 3 основных классов иммуноглобулинов (IgG, IgА, IgM), селективных дефектов одного изклассов иммуноглобулинов или в виде комбинированного иммунодефицита.

Возможны следующие отклонения:

- полное отсутствие В-клеток;

- нарушение дифференцировки В-клеток in vivo; в отдельных случаях обнаружены циркулирующие ингибиторы;

- В -лимфоциты присутствуют, но не превращаются в Igпродуцирующие клетки;

- утрата или “маскировка” В-клеточного маркера (25 % случаев);

- повышенная активность Т-супрессоров (75 % случаев).

Транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста У 5-8 % грудных детей отмечается задержка образования IgG, что приводит к их низкому уровню в сыворотке крови. В раннем постнатальном периоде иммунная защита детей обусловлена наличием IgG, полученных от матери и имеющих период полураспада около 30 суток. В обычных условиях у детей собственные иммуноглобулины вырабатываются с 3 месяцев, но продукция антител против капсульных полисахаридов бактерий начинается только на 2-м году жизни. У некоторых детей синтез IgG начинается не раньше 3-х лет и до этого они подвержены гнойным инфекциям.



В -клетки таких детей не имеют дефектов, но не получают от Тлимфоцитов CD4+ (хелперов) достаточной помощи для продукции антител.

При патологии возможно нарушение процесса переноса IgG в период эмбрионального развития от матери к плоду. В связи с тем, что этот процесс происходит главным образом в конце беременности, то дефицит иммуноглобулинов проявляется, прежде всего у недоношенных детей. Среди этих больных часто обнаруживают гетерозиготный дефицит аденозиндезаминазы (АДА).

Синдром Блума Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Для больных характерны: карликовый рост, повышенная чувствительность к солнечным лучам (поражения кожи), аномалия хромосом и высокая частота злокачественных новообразований. Содержание циркулирующих Т- и В -лимфоцитов – в пределах нормы. После стимуляции лимфоцитов больных митогеном лаконоса (in vitro он стимулирует созревание В-клеток в иммуноглобулинсинтезирующие клетки) синтез ДНК и иммуноглобулинов не повышается, но на ФГА (фитогемагглютинин) лимфоциты дают нормальный иммунный ответ.

Иммунный дефект, связанный с дефицитом транскобаламина II Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Нарушается созревание В-клеток, что приводит к гипогаммаглобулинемии. Это сочетается с мегалобластической анемией.

Иммунокоррекцию осуществляют путем введения высоких доз витамина В способного нормализовать эти два процесса.

12, Синдром Леша - Нихена Характеризуется нарушением клеточного иммунитета. Содержание В-клеток, концентрация IgG, ответ стимулированных лимфоцитов на митоген лаконоса выше нормальных показателей.

Причиной развития иммунодефицита является дефект фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, что приводит к накоплению в организме избыточного количества пуринов. Дефицит генетически обусловлен. Активное участие фермента в пуриновом обмене имеет важное значение для дифференцировки и нормальной функциональной активности В- и Т-клеток.

2.1.2. Первичные иммунодефициты с дефектами Т-лимфоцитов Многогранное участие Т-клеток в иммунологических реакциях делают их ведущим компонентом всей иммунной системы. Поскольку функционирование В-лимфоцитов в основном является Т-зависимым, то Тклеточная недостаточность сопровождается также гуморальным иммунодефицитом, то есть наблюдается комбинированная недостаточность и клеточного, и гуморального иммунитета, что ведет к развитию особо тяжелых форм иммунодефицитов. Подобные заболевания получили общее название – тяжелые комбинированные иммунодефициты.

Тяжелые комбинированные иммунодефициты с дефектами Т-лимфоцитов (ТКИД) У детей в раннем возрасте возникают повторные инфекции, затяжная диарея, пневмония. Обычный представитель микрофлоры человека дрожжеподобный гриб Candida albicans дает у них бурный рост в ротовой полости и на коже. Иммунизация больных детей стандартными сыворотками ведет к инфекциям с летальным исходом. Дети с ТКИД обречены и погибают в первые два года жизни, если им не произвести трасплантацию костного мозга, что приводит к созданию лимфоцитарного химеризма иребенок может нормально жить.

Клинический синдром ТКИД может проявиться в результате нескольких генетических дефектов. Он сопровождается глубокой лимфопенией. Кровь содержит менее 3000 лимфоцитов в мл. Лимфоидная ткань также бедна лимфоцитами или совсем их не содержит. Тимус имеет эмбриональное строение и не становится лимфоидным органом.

Лимфоциты не способны пролиферировать в ответ на антигены. Очень часто в сыворотке крови выраженное снижение уровня иммуноглобулинов.

Х-сцепленный ТКИД Составляет 60 % случаев ТКИД. Обусловлен патологией гена -цепи рецепторов для цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15), локализованного в хромосоме Х (Xq13). Для созревания Т-лимфоцитов важное значение имеет ИЛ-7. Дефект рецепторов этого цитокина приводит к тому, что кроветворные стволовые клетки не могут получать сигналы, необходимые для их роста идифференцировки, и вследствие чего не могут нормально развиваться. Болеют мальчики.

ТКИД с дефицитом аденозиндезаминазы (АДА) или пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) Дефект генов ферментов метаболизма пуринов аденозиндезаминазы (АДА) составляет 15 %, а пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) – 2 % от всех случаев ТКИД. Дефицит этих ферментов ведет к накоплению метаболитов, токсичных для стволовых лимфоидных клеток. Они ингибируют фермент рибонуклеотидредуктазу, необходимую для синтеза ДНК и для размножения клеток.

Помимо традиционного лечения путем трансплантации костного мозга, взятого у полностью совместимого по антигенам МНС донора, недавно для таких больных была впервые применена генотерапия: лимфоциты детей с недостаточностью АДА трансфицировали ретровирусным вектором со вставкой гена фермента АДА.

ТКИД с дефектом протеинкиназы ZAP Протеинкиназа ZAP 70 ассоциирована с сигналпроводящим пептидом антигенсвязывающего рецептора Т-лимфоцитов – TCR. Дефект гена этого фермента сопровождается отсутствием CD 8+ Т-лимфоцитов при наличии достаточного количества CD4+ Т-клеток, которые, однако, функционально недееспособны. Это указывает на то, что дифференцировка субпопуляции CD8+ лимфоцитов в тимусе зависит от работы киназы ZAP 70, а экспрессия CD4+ происходит без участия этого фермента.

В последнее время идентифицированы ТКИД, обусловленные дефектами генов Rag1 и Rag2, регулирующих перестройку ДНК, а также генов - и - сигналпроводящих полипептидных цепей СD3-комплекса.

Синдром «обнаженных» или «голых» лимфоцитов Молекулярные дефекты в регуляторных генах приводят к патологии, при которой в организме человека на клетках не экспрессируются молекулы ГКГС I или II класса.





У больных с нарушенной экспрессией антигенов I класса ГКГС отсутствуют CD 8+ T-лимфоциты, а у лицс отсутствием экспрессии антигенов II класса ГКГС нет CD 4+ Т-лимфоцитов со всеми вытекающимииз этого последствиями.

Заболевание наследуется как аутосомно-рецессивный признак, не сцепленный с локусом ГКГС в 6-й хромосоме, и клинически относится к ТКИД.

Врожденная аплазия вилочковой железы (синдром Ди-Джорджи) Синдром Ди -Джорджи связан с нарушением развития тимуса в эмбриональном периоде, обусловлен процессом делеции в 22-й хромосоме (22q11). Диагностика заболевания не затруднена, так как оно проявляется ярко выраженными пороками сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лицо больного ребенка имеет характерные черты: широко расставленные глаза, низкорасположенные уши, укороченный фильтр верхней губы.

Синдром характеризуется частымиинфекционнымиосложнениями.

При синдроме наблюдаются следующие изменения в периферической крови:

- содержание лимфоцитов уменьшено или в норме;

- резко снижена функциональная активность лимфоцитов (отсутствуют ответы на аллогенные антигены или митоген ФГА);

- концентрация Ig в норме, в некоторых случаях повышается уровень IgE, изза отсутствия регуляторных Т-лимфоцитов и нарушения обратной связи при переключении синтеза иммуноглобулинов с одного класса на другой.

Гистологические исследования показывают уменьшение количества лимфоцитов в паракортикальных тимусзависимых зонах лимфатических узлов (преобладают ретикулярные клетки).

Особенно выраженные аномалии у детей заканчиваются летальным исходом, обычно до диагностики иммунодефицита.

Синдром Вискотта-Олдрича Это Х-сцепленный синдром комбинированного клеточногуморального иммунодефицита. В Х -хромосоме картирован ген Хр11, названный WAS (Wiskott-Aldrich syndrome). Мутации в данном гене ассоциированы с аномальной экспрессией рецептора CD 43, который является лигандом для молекулы межклеточной адгезии ICAM-1. для этого заболевания характерны повторные инфекции, тромбоцитопения, экзема.

Синдром ЛуиБара У детей в возрасте полутора лет возникают двигательные расстройства (шаткая походка – атаксия). К шести годам развивается расширение капилляров – телеангиэктазия конъюнктивы и кожи. Это сопровождается Т-клеточной недостаточностью, у 70 % больных имеется также недостаточность IgА, у некоторых – дефицит IgG2 и IgG4. Количество и активность циркулирующих Т-клеток резко снижено, наблюдается супрессия Тклеточного иммунитета. В клетках обнаруживаются разрывы хромосом 7 и 14 в области гена Т-клеточного рецептора (TCR) и генов, кодирующих тяжелые цепи Ig. Клетки очень чувствительны к ионизирующему излучению. У детей развиваются тяжелые инфекции и злокачественные новообразования. Больные редко достигают возраста 20 – 30 лет.

2.1.3. Дефекты фагоцитарной системы Снижение продукции или ускоренный распад гранулоцитов При нарушении гемопоэза вцелом может возникать периодическая нейтропения, которая проявляется в уменьшении количества гранулоцитов (менее 3000/мкл) и в увеличении числа моноцитов.

Во время кризиса отмечают повышенную температуру тела, общее недомогание, головную боль, пиогенные инфекции, изъязвление слизистой оболочки рта и другие осложнения, представляющие угрозу жизни больного.

До 1980 года описано около 100 случаев детского хронического агранулоцитоза с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Выявлено несколько причин возникновения нейтропении.

Нейтропения может быть обусловлена ускоренным разрушением клеток в селезенке (одним изметодов терапии является удаление селезенки – спленэктомия).

Нейтропения часто наблюдается при сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии и при нарушениях клеточного иммунитета (аплазия вилочковой железы). Она носит периодический или хронический характер.

Нейтропению могут вызвать лекарственная аллергия, изо- и аутосенсибилизация.

Возможности заместительной терапии ограничены изза короткого срока жизни гранулоцитов. При переливании лейкомассы необходим подбор донора, совместимого по антигенам HLA-системы.

Нарушение опсонизации Активность процесса опсонизации может быть снижена:

- любыминарушениями, ингибирующимиактивацию С3 компонента системы комплемента, ответственного за классический путь активации этой системы;

- дефектом системы пропердина (у пациентов, страдающих серповидно-клеточной анемии);

- дефицитом потребления комплемента (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, цирроз печени);

- врожденнымидефектамисинтеза белков системы комплемента;

- синдромом недостаточности образования антител.

Нарушение процесса опсонизации обуславливает высокую степень поражения бактериальнымиинфекциями.

Нарушение подвижности и хемотаксиса гранулоцитов Торможение хемотаксиса может быть обусловлено рядом причин:

- образованием иммунных комплексов (ревматоидный артрит);

- гипергаммаглобулинемией (цирроз печени, хронические гранулематозные состояния);

- воздействием кортикоидов;

- нарушением полимеризации актина;

- нарушением метаболизма АТФ;

- высокимиконцентрациямиIgE;

- дефицитом актинсвязывающего белка, который приводит к развитию болезни Чедиака - Хигаси; это редкое врожденное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, при котором изменяется пигментация волос, появляется гранулы в фагоцитах.

Pages:     | 1 | 2 || 4 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.