WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     | 1 ||

ричного сегмента теломеразной РНК. Эти субъедиС-цепь теломерной ДНК синтезируется с помоницы теломеразы, выполняющие разнообразные щью обычной ДНК-полимеразы (см. рис. 2). Пофункции в ходе синтеза G-цепи теломерной ДНК, этому 3'-концевой участок G-цепи, на котором, поизображены на рис. 4, на котором приведена гиповидимому, первоначально была РНК-затравка, в тетическая структура теломеразы дрожжей. Нужно конечном итоге остается в однотяжевом состоянии еще раз подчеркнуть, что полный белковый состав (то есть в принципе он готов к тому, чтобы теломефермента не известен до сих пор ни в одном случае.

раза нарастила на нем новый повтор).

Поэтому в табл. 1 приведены характеристики только хорошо изученных белковых субъединиц не-, скольких теломераз.

Рассмотрим данные о длине теломерной ДНК и активности теломеразы в различных клетках челоШирокое распространение теломераз среди эувека, приведенные в табл. 2.

кариот говорит о том, что механизм синтеза теломерной ДНК, который мы наблюдаем у современ- Высокая теломеразная активность наблюдается ных организмов, возник очень давно. Более того, в половых клетках человека в течение всей его жизни.

эволюционно-генетический сравнительный анализ Соответственно их теломеры состоят из наибольшенуклеотидных последовательностей генов катали- го числа ДНК-повторов и содержат все необходимые аб dGTP dTTP 3' 6 3' 5' 5' Рис. 4. Гипотетическая структура теломеразы дрожжей по А.В. Петрову: а – нуклеазная субъединица (3) теломеразы “объедает” 3'-конец хромосомной ДНК, тем самым превращает его в праймер для ДНК-полимеразной реакции; б – синтез ДНК-повтора на РНК-матрице. 1 – обратная транскриптаза, 2 – теломеразная РНК, 3 – нуклеаза, 4 – “якорная” субъединица, 5 – субъединица, связывающая вновь синтезированную однотяжевую ДНК, 6 – комплементарный РНК-ДНК-комплекс, 7 – другие субъединицы теломеразы Таблица 1. Характеристики некоторых белковых субъединиц теломераз различных организмов Организм Белок Длина, а.к. Масса, kDa Функция Инфузория Tetrahymena thermophila Tt-TERM 1117 133 Обратная транскриптаза р80 807 80 Взаимодействует с р95 и теломеразной РНК р95 943 95 Взаимодействует с одноцепочечной теломерной ДНК Инфузория Euplotes aediculatus p123 1031 123 Обратная транскриптаза Дрожжи Saccharomyces cerevisiae EST2 885 103 Обратная транскриптаза Мышь Mus musculus MTERT 1090 130 Обратная транскриптаза ТР1 2652 240 Аналог рЧеловек Homo sapiens HTERT 1060 127 Обратная транскриптаза TP1 2627 260 Аналог р80 (возможно, предохраняет теломеразную РНК от деградации в соматических клетках), ‹12, Таблица 2. Длина теломерной ДНК и активность теломеразы в клетках человека Тип клеток Теломеры, т.п.н. Теломеразная активность Половые 15–20 Высокая Соматические 10–12 при рождении, уменьшаются с возрастом Отсутствует Раковые 4–6, 10–15 Присутствует в 80% случаев белки для нормальной пролиферации клеток. Ана- ются в этих клетках, хотя и в меньших количествах, логичная ситуация наблюдается и для стволовых чем в их “бессмертных” прародителях, но постоянклеток. Напомним, что стволовые клетки делятся но (или, как говорят, конститутивно). Открытие неограниченно долго. Однако у стволовой клетки этого важного факта Дж. Шеем, В. Райтом и их совсегда есть возможность дать две дочерние клетки, трудниками и стало основой для той сенсационной одна из которых останется стволовой (“бессмерт- работы по преодолению “лимита Хейфлика”. Дейной”), а другая вступит в процесс дифференцировки. ствительно, все остальное было уже делом техники Благодаря этому стволовые клетки служат постоян- (хотя и очень непростой).

ным источником разнообразных клеток организма.

В нормальные соматические клетки были внесеНапример, стволовые клетки костного мозга дают ны гены теломеразной обратной транскриптазы с начало гемопоэзу – процессу образования клеток помощью специальных векторов, сконструированкрови, а из базальных клеток эпидермиса происхоных из вирусных ДНК. Уровень экспрессии гена в дят разнообразные клетки кожного покрова. Как эукариотической клетке зависит от многих фактотолько потомки половых или стволовых клеток наров, в том числе от белков – факторов транскрипчинают дифференцироваться, активность теломерации, связывающихся со специализированными зы падает и их теломеры начинают укорачиваться. В участками ДНК, расположенными в хромосоме по клетках, дифференцировка которых завершена, аксоседству с этим геном. Геномы вирусов, которым тивность теломеразы падает до нуля, и, как мы уже нужно быстро размножиться в клетке-хозяине, неотмечали, с каждым клеточным делением они с несут в себе участки ДНК, способные во много раз избежностью приближаются к состоянию сенесенусилить экспрессию того или иного гена. Исследоса (перестают делиться). Вслед за этим наступает ватели позаботились о том, чтобы в их конструкцикризис, и большинство клеток погибают (рис. 5).

ях ген теломеразной обратной транскриптазы челоЭта картина характерна для подавляющего больвека оказался в окружении именно таких участков шинства известных культур клеток эукариот. Однавирусной ДНК. Результаты их экспериментов можко и здесь есть редкие, но важные исключения: тено суммировать кратко: клетки, в которых теломеломеразная активность обнаруживается в таких раза поддерживала длину теломер на уровне, харак“смертных” клетках, как макрофаги и лейкоциты.

терном для молодых клеток, продолжали делиться и Недавно было установлено, что нормальные сотогда, когда контрольные клетки (без теломеразы) матические клетки потому лишены теломеразной дряхлели и умирали.

активности, что в них полностью подавлена эксВ этой и аналогичной ей работах особенно тщапрессия гена ее каталитической субъединицы (обтельно контролируется отсутствие в культуре клеток ратной транскриптазы). Другие же составляющие раковых клеток1. Известно, что клетки большинства теломеразы, включая теломеразную РНК, образуисследованных на сегодня раковых опухолей характеризуются достаточно высокой активностью телоДлина теломер меразы, которая поддерживает длину теломер на (т.п.н.) постоянном уровне (см. табл. 2). Этот уровень заЗародышевые клетки Теломеразная активность присутствует метно ниже, чем, например, у эмбриональных кле ток, но он достаточен, чтобы обеспечить безграничНормальные соматические клетки ное деление раковых клеток в культуре. Существует Теломеразная активность отсутствует Раковые клетки В процессе подготовки настоящей статьи к печати в наТеломеразная активность учной литературе появилось несколько статей, в которых присутствует 5–скептически оценивались результаты сенсационной рабоДокризисные клетки ты по преодолению “лимита Хейфлика”. Авторов крити 2–Теломеразная активность ковали главным образом за то, что они не привели убедиотсутствует тельных доказательств отсутствия ракового перерождения ”Лимит“ Кризис Число Хейфлика клеток с “ожившей” теломеразой. В начале 1999 года те же клеточных делений авторы опубликовали подробную статью, в которой они приводят такие доказательства. Они сообщили также, что нормальные клетки с активной теломеразой вместо 50–Рис. 5. Схема, иллюстрирующая связь длины тепрошли более 220 циклов деления. Более того, они актиломерной ДНК и активности теломеразы с особенностями клеточного деления различных типов вировали теломеразу в клетках живых мышей, и ни у одклеток ной из них не возникло злокачественных опухолей.

.. гипотеза, у которой немало сторонников, предпо- не реальные планы активировать теломеразу в клетлагающая, что потеря теломеразной активности со- ках кожи, которую пересаживают пациентам с матическими клетками современных организмов сильными ожогами, и тем самым активировать их есть благоприобретенное в процессе эволюции рост. Или попытаться тем же путем “омолодить” свойство, уберегающее их от злокачественного пе- клетки сетчатки глаза, взяв их у пациента, страдаюрерождения. щего помутнением сетчатки (а это широко распространенное заболевание у пожилых людей, ведущее Сравнительно небольшая длина теломер у больк слепоте), и затем вернуть назад.

шинства раковых клеток наводит на мысль о том, что они происходят из нормальных клеток, достигЧто же касается разработки методов избирательших предкризисного состояния. Как мы уже отме- ного подавления теломеразной активности в ракочали, это состояние характеризуется нарушением вых опухолях, то сейчас это важное направление в регуляции многих биохимических реакций. В таких поиске новых средств борьбы со злокачественными клетках происходят многочисленные хромосомные заболеваниями. Пока большинство работ связано с перестройки, которые в том числе ведут и к злока- испытанием ингибиторов обратных транскриптаз чественной трансформации (более подробно о про- (каталитических субъединиц теломераз). Опыт борьисхождении злокачественных опухолей см. в статье бы со СПИДом, где пытаются решить аналогичную Г.И. Абелева “Что такое опухоль”: Соросовский задачу, говорит о том, что определенные надежды Образовательный Журнал. 1997. № 10). Большин- найти такое лекарство есть. Главная трудность заство этих клеток погибают, но в части из них в ре- ключается в том, что каталитическая субъединица зультате случайных мутаций может активироваться теломеразы – это одна из ДНК-полимераз и ископостоянная экспрессия генов теломеразы, которая мый ингибитор должен быть направлен именно на будет поддерживать длину теломер на уровне, не- теломеразную ДНК-синтезирующую активность. В обходимом и достаточном для их функционирова- противном случае он будет токсичен для нормальния (см. рис. 5).

ных клеток.

Некоторое время вызывал недоумение тот факт, Более перспективными кажутся недавно почто примерно пятая часть проанализированных ра- явившиеся работы, в которых описано избирательковых опухолей и клеток вообще не содержала ак- ное подавление теломеразной РНК, вызывающее тивной теломеразы. Оказалось, однако, что длина гибель раковых клеток в культуре. В нормальных теломер в них поддерживается на должном уровне.

клетках, как это мы отмечали выше, теломеразная Таким образом, в этих клетках действует другой (не РНК синтезируется, но эти клетки лишены телометеломеразный, а скорее рекомбинационный) меха- разной активности и, скорее всего, теломеразная низм образования теломерной ДНК (см. статью РНК им не нужна.

В.М. Глазера “Гомологичная генетическая рекомИзучение тонкой структуры теломер и механизбинация”: Соросовский Образовательный Журнал.

ма действия теломераз находится еще только в на1998. № 7). Иными словами, такие клетки находятчальной стадии. Однако они привлекают к себе огся в том же ряду исключений из правила, что и дроромный интерес исследователей, работающих в зофила.

самых разных областях биологии и медицины, и здесь уже в ближайшее время можно ждать новых интересных открытий.

Какие же практические выводы следуют из того, Автор выражает благодарность А.В. Петрову за что на сегодняшний день удалось узнать о связи помощь в подготовке рисунков к этой статье.

между активностью теломеразы, раковым ростом и старением клеток. Казалось бы, они лежат на по верхности: не хочешь стареть – активируй теломе1. Альбертс Б., Брей Б., Льюис Дж. и др. Молекулярная разу; хочешь убить раковую опухоль – убей в ней биология клетки. М.: Мир, 1994. Т. 1–3.

сначала теломеразу.

2. Теломера, теломераза, рак и старение // Биохимия.

Легковесность первого вывода (а именно его 1997. Т. 62, № 11.

подхватили средства массовой информации) оче* * * видна: между культурой клеток и клеточной тканью, а тем более организмом дистанция огромного Алексей Алексеевич Богданов, доктор химичесразмера. Еще не пришло время всерьез обсуждать ких наук, профессор, действительный член РАН, проблему получения трансгенных органов человека зав. отделом Института физико-химической биодля пересадки их больным людям (хотя теоретичес- логии им. А.Н. Белозерского МГУ, зав. кафедрой ки это, конечно, возможно). А главное, процесс химии природных соединений химического фастарения не только организма, но и клетки – это ис- культета МГУ. Область научных интересов – ДНК- и ключительно сложный комплекс изменений во РНК-белковые комплексы и их участие в экспресмножестве биохимических реакций, и его вряд ли сии генетической информации. Автор и соавтор можно повернуть вспять, воздействуя только на ка- около 170 научных статей, четырех учебников и кую-то одну из них. В то же время существуют впол- двух монографий.

, ‹12,

Pages:     | 1 ||










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.