WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 |
OPTICAL ISOMERISM ОПТИЧЕСКАЯ ИЗОМЕРИЯ AND DRUGS И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ PHARMACOLOGICAL ACTIVITY АКТИВНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ V. V. ALEKSEYEV ПРЕПАРАТОВ The influence of optical..

isomerism on pharmaco-‰‡fl ‡‡‰fl, ‡-·„ logical activity of drugs is considered in the article.

‡ ‚fl Механизм действия биологически активных ‡ веществ обычно заключается в их соединении со специфическими рецепторами. Рецепторы можно ‡‡„ ‡рассматривать как участки клеточных мембран, ‚ ‡‚ содержащие сложные органические молекулы, чу⇇‚.

ствительные к определенным веществам. Каждый рецептор обладает характерной пространственной структурой участка, взаимодействующего с биологически активным веществом, и их структуры должны соответствовать друг другу по принципу ключ– замок. У большинства лекарственных препаратов существует тесная взаимосвязь между пространственной структурой и фармакологической активностью, то есть стереоспецифичность действия [1–4].

Многие синтетические лекарственные препараты существуют в виде смеси двух, а часто и большего числа пространственных изомеров, отличающихся своим биологическим действием. Последствия таких различий не всегда безопасны. Распознавание стереоизомеров вводимого в организм вещества может осуществляться на разных стадиях: при связывании с ферментами и рецепторами, при транспорте через мембраны, в процессах поглощения в клетках и распределения между тканями. Все эти процессы изучает фармакокинетика. Фармакокинетика – изучение всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных веществ и сопоставление результатов этих исследований с фармакологическим эффектом. Фармакодинамика – количественная оценка биологического и терапевтического действия лекарственных веществ.

Выявление фармакокинетических и фармакодинамических особенностей отдельных изомеров открывает перспективные направления совершенствования уже известных лекарственных средств.

Лишь 15% синтетических препаратов, находящихся на европейских рынках, производится в виде отдельных стереоизомеров, остальные 85% представляют собой смеси изомеров [4]. В то же время современные методы позволяют получать в чистом виде конкретные изомеры и выбирать из них те, которые обладают наиболее выраженными эффектами и (или) наименьшей токсичностью [2, 3].

.. … © ‚.., Прежде чем перейти к обсуждению связи стерео- 180° относительно вертикальной оси заместители H изомерии и фармакологической активности, рассмо- и NH2 не совпадут, поскольку H будет располагаться трим общие принципы изображения и номенклатуры в случае б' впереди плоскости листа, а в случае а за оптических изомеров. Вопросы оптической изоме- ней, а NH2 наоборот.

рии на основе представлений об операциях симмеДля изображения оптических изомеров сущесттрии с привлечением теории графов частично расвует другой, менее наглядный, но более удобный смотрены в статье профессора Л.П. Олехновича [5].

способ, предложенный Э. Фишером. Рассмотрим переход от объемных структур к проекциям Фише ра (схема 1). Для написания проекционной форму лы тетраэдр располагают так, чтобы одно его ребро (в данном случае Н–NH2) было повернуто к наблюОптическая изомерия наблюдается у веществ, проявляющих оптическую активность, то есть спо- дателю и занимало горизонтальное положение, а противоположное ребро (COOH–СН3) приняло собных вращать плоскополяризованный световой луч. Вещества, отклоняющие плоскость поляриза- вертикальное положение. Видимую при таком положении картину переносят на бумагу и получают ции луча вправо, называются правовращающими, влево – левовращающими. Для того чтобы вещест- соответствующие проекционные формулы (I и II).

во было оптически активным, требуется выполне- Пользуясь этими формулами, надо всегда иметь в виду, что связанные вертикальной линией заместиние единственного условия – молекула не должна иметь ни центра, ни плоскости симметрии. В про- тели находятся за плоскостью чертежа, а связанные стейшем случае это определяется наличием в мо- горизонтальной – Н и NH2 – выступают вперед.

лекуле так называемого асимметрического (хи- Сам асимметрический атом углерода находится в плоскости чертежа на кажущемся пересечении оберального) атома. Существуют оптически активные их линий.

молекулы и без асимметрического атома углерода [5], однако мы их рассматривать не будем. Термин Поскольку формы a и б относятся друг к другу “хиральность” происходит от английского слова как предмет к своему зеркальному изображению, “chirality” (от греч. – рука), предложенного такие оптические изомеры называют зеркальными Кельвином в конце XIX века.

изомерами или энантиомерами. Термины “энантиоАсимметрическим атомом может служить sp3-гиб- меры” и “оптические изомеры” не являются синоридный атом углерода, в тетраэдрическом окруже- нимами, поскольку возможны и такие оптические нии которого все четыре заместителя отличны друг изомеры, которые не являются энантиомерами. В от друга (на схеме 1 приведена структура аминокис- соединениях, имеющих два асимметрических атома лоты аланина, асимметрический атом здесь и далее углерода (например, винные кислоты, схема 2), отмечен звездочкой).

максимальное число оптических изомеров равно Нетрудно заметить, что совместить структуру а и четырем, поскольку общее число оптических изоее зеркальное отражение б в пространстве невоз- меров определяется формулой 2n, где n – число химожно, так как даже при повороте молекулы б на ральных центров.

COOH COOH COOH 180° * * * H H NHH3C NH2 H2N CH3 H3C H аб б' COOH COOH COOH COOH а H2N H H2N H H2N H I H H3CNHCH3 CH3 CHCOOH COOH COOH COOH б H NH2 H NH2 H NHII NHH3CH CH3 CH3 CHСхема, ‹1, COOH COOH COOH COOH Конфигурацию правовращающего глицеринового альдегида по аналогии с винными кислотами Пас* * * * H OH HO H HO H H OH тера условились обозначать буквой D, левовращаю* * * * щего – L. Направление вращения и конфигурация H OH HO H H OH HO H вещества не всегда совпадают. Поэтому ошибочно COOH COOH COOH COOH отождествлять принадлежность вещества к D-ряду вг де с определенным направлением вращения светового Винные кислоты луча, которое однозначно может быть определено только экспериментально.



O H O H Таким образом, присутствие в названии изомера приставки D(L) означает лишь конфигурацию его асимметрического центра, аналогичную D-гли* * H OH HO H цериновому альдегиду, а направление вращения CH2OH CH2OH указывается дополнительно с помощью соответствующего знака. Например, D-(+)-глицериновый DL альдегид – правовращающий глицериновый альдеГлицериновый альдегид гид; D-(- )-молочная кислота – левовращающая молочная кислота с конфигурацией асимметрического Схема центра, аналогичной D-глицериновому альдегиду.

Поскольку D,L-классификация оптических изоНа первый взгляд структуры в и г, а также д и е меров носит относительный характер, Р. Кан, К. Инзеркально отображаемы, то есть являются энантиогольд и В. Прелог в 60–70-х годах разработали так мерами. Однако нетрудно заметить, что структуры в называемую R,S-номенклатуру оптических изомеи г представляют собой одно и то же, поскольку заров, позволяющую определить их абсолютную конместители в верхней и нижней частях молекулы фигурацию, основанную на рассмотрении располоодинаковы (СООН). Таким образом, реальное чисжения заместителей у асимметрического атома с ло оптических изомеров в данном случае равно учетом их старшинства (схема 3).

трем. При этом изомеры д и е являются энантиомеПравила старшинства учитывают прежде всего рами, а форма в(г) не является энантиомером по отмассы атомов, соединенных с асимметрическим ношению ни к одной из них. Оптические изомеры, центром, а при их равенстве – массы атомов, соседне являющиеся зеркальным отражением друг друга, них с ближайшими к асимметрическому центру.

называют диастереомерами. В данном случае диаДля того чтобы описать конфигурацию в R,S-систестереомерны пары в(г)–д и в(г)–е. Диастереомеры ме, асимметрический тетраэдр рассматриваемого обычно отличаются по физическим свойствам, тогда соединения располагают в пространстве таким обкак энантиомеры всегда имеют одинаковые темперазом, чтобы самый младший заместитель (для аларатуры плавления, растворимость и величину оптинина на схемах 1, 3 – водород) находился в наиболее ческого вращения (но с противоположным знаком).

отдаленном от наблюдателя углу. Конфигурация буЛуи Пастер, впервые осуществивший разделе- дет определяться тем, как располагаются остальные ние винных кислот на оптические изомеры, назвал три заместителя на грани тетраэдра, обращенной к правовращающую кислоту (dextro – правый) D-вин- наблюдателю. Если в порядке уменьшения старной кислотой, а левовращающую (laevo – левый) шинства они располагаются по движению часовой L-винной кислотой. Позднее за основу при опреде- стрелки (б), то конфигурацию обозначают буквой R лении D- или L-конфигурации оптических изоме- (rectus– правый), в противном случае (а) – к S-ряду ров был взят глицериновый альдегид (схема 2). (sinister – левый).

COOH COOH а NH2 > COOH > CHH CH3 NHH3CNH2 S-изомер COOH COOH COOH б NH2 CHNH2 H H3CH H2N CH3 R-изомер Схема.. При наличии в молекуле не одного, а несколь- примерно в 500 раз по сравнению с окружающей ких хиральных центров направление вращения оп- средой. D-аминокислоты этими системами не трансределяется суммарным эффектом при каждом из портируются. Левовращающая форма сарколизина них. В молекуле с двумя асимметрическими центра- (схема 4) активна при лечении некоторых видов ми, имеющими одинаковые заместители, но раз- опухолей, правовращающая неактивна, поскольку личными по их взаимному расположению, оптиче- благодаря аминокислотной природе (препарат явская активность как бы теряется, потому что луч, ляется производным фенилаланина) L-сарколизин отклоненный в одну сторону на определенную ве- проникает через мембраны с помощью систем акличину первым центром асимметрии, отклоняется тивного транспорта L-аминокислот в отличие от ровно настолько же в противоположную следую- D-сарколизина.

щим центром. Оптический изомер с такого рода Процессы поглощения и связывания лекарст“вырожденной” активностью называется мезо-форвенных веществ тканями также являются в своей мой (схема 2, в или г). Причиной того, что в раствооснове стереоспецифичными, хотя в меньшей стере оптически активного соединения не наблюдаетпени, чем прямое действие вещества на рецептор.

ся оптической активности, может быть также и Так, при действии на поверхность изолированного одновременное присутствие в нем равных колисердца крысы равными концентрациями изомеров честв право- и левовращающего изомера. Такая адреналина (схема 4) соотношение (- )-изомера к смесь называется рацемической.

его (+)-изомеру внутри сердца составляет уже 11 : 1.

На пути к рецептору лекарственное вещество может взаимодействовать с ферментами, также действующими стереоизбирательно. Так, например, L-гиосциамин (схема 4) полностью расщепляОдной из причин различной физиологической ется с помощью фермента, содержащегося в плазме активности стереоизомеров лекарственных препаи некоторых органах кролика. В то же время данный ратов являются различия в их проникновении в орфермент, получивший название L-гиосциаминэсганизм. Эти различия могут быть связаны как с осотеразы, не влияет на D-изомер гиосциамина.





бенностями строения и свойствами биологических мембран, которые сами построены из оптически Клиническое значение избирательного метабоактивного, асимметрического материала, так и с на- лизма энантиомеров зависит от различий в силе их личием в мембранах специальных систем, осуще- действия и токсичности. Если предположить, что ствляющих перенос метаболитов через мембраны. два энантиомера лекарственного препарата в рацеИзвестны стереоспецифические транспортные мем- мической смеси обладают одинаковой активностью, бранные системы, при действии которых концент- не имеет большого значения, который из них метарация L-аминокислот внутри клеток повышается болизируется первым. Однако если энантиомеры * NHHO CH CH2 NHCHHOOCCHCH2 N(CH2CH2Cl)OH * HO Сарколизин Адреналин C6HOH CH CH2COCH* O C CH CH2OH * H3C N O O O Гиосциамин (атропин) Варфарин H3C CHCH CH3O (CH2)2 N (CH2)3 C* OCHCH3 CN OCHCH3O Верапамил Схема, ‹1, отличаются силой действия и вызываемыми неже- сте молекулы, которое отвечает за ее взаимодейстлательными побочными явлениями, то факт быст- вие с рецептором (так называемое правило Пфейфрого метаболизма имеет большое значение. фера) [4].

Основная фармакологическая активность рацеМетаболизм или обмен веществ – совокупность мических лекарственных препаратов обычно связавсех ферментативных реакций, протекающих в органа с действием лишь одного энантиомера. Второй низме. Типичным примером, подтверждающим это, или обладает менее выраженной активностью, или являются наблюдения за стереоизбирательным месовсем неактивен, или проявляет другие фармакотаболизмом верапамила (схема 4), применяемого логические эффекты. Известны примеры использопри сердечных заболеваниях, во время его первого вания в терапевтической практике рацемических прохождения через печень. L-Изомер, который препаратов, когда один из стереоизомеров обладал фармакологически в 8–10 раз активнее D-изомера, сильным токсическим эффектом, что приводило к быстрее метаболизируется в печени. Значительные трагическим случаям. Например, левовращающий расхождения в биотрансформации энантиомеров изомер препарата талидомида является мощным приводят к их различным концентрациям в плазме транквилизатором, а присутствующий в смеси в крови. Отношение изомеров D/L в плазме равно равных количествах правовращающий обладает тепри пероральном (через рот) приеме верапамила и ратогенным действием, то есть приводит к появлетолько 2 при внутривенном введении, когда препанию уродств у новорожденных.

рат попадает в кровоток, минуя печень. Этот факт в Изучение активности стереоизомеров на изолизначительной степени объясняет большую разницу рованных тканях исключает влияние проникновемежду оптимальными пероральными (80–160 мг) и ния и распределения и позволяет оценить эффеквнутривенными (5–10 мг) дозами верапамила.

тивность стереоизомерных веществ в их реакции с У некоторых оптически активных препаратов, рецептором. Взаимодействие асимметричной, доприменяемых в виде рацемата, может происходить статочно сложной молекулы лекарственного вещевзаимодействие с другими лекарственными средстства с еще более сложной структурой активного вами, заключающееся в том, что эти средства избицентра рецептора, осуществляемое по типу ключ– рательно тормозят метаболизм одного из энантиозамок, определяется, несомненно, их контактом в меров. При различной биологической активности целом ряде точек. При этом в структурах вещества и энантиомеров это может приводить как к изменению рецептора могут существовать как точки связи, так силы действия препарата, так и к нежелательным пои точки взаимного отталкивания. Очевидно, что субочным явлениям. Типичным примером является ществование первых обусловливает сродство вещеантикоагулянт варфарин (схема 4), применяемый в ства к рецептору. Наличие вторых может влиять на медицине в виде рацемата. Широко известно усилесродство, поскольку взаимное отталкивание какихние антикоагулянтного действия варфарина некото групп вещества и рецептора может способствоторыми противовоспалительными препаратами.

вать специфическому изменению конформации Чаще всего им приписывают способность вытеспоследнего.

нять варфарин из связи с белками плазмы крови.

Если представить себе, что основные силы взаиОднако есть и другая причина, а именно избирамодействия асимметрично построенной молекулы тельное влияние таких препаратов на биотрансфорлекарственного вещества с активным участком ремацию стереоизомеров варфарина. L-Изомер варцептора (или фермента) сосредоточены минимум в фарина – соединение, обладающее в 5 раз более трех точках, как это показано на схеме 5, то два опсильным антикоагулянтным действием, чем D-изотических антипода вещества могут одинаково оример. Противовоспалительные препараты избираентировать в отношении данной поверхности тольтельно тормозят метаболизм лишь L-варфарина и, ко две из трех групп, участвующих в процессе.

следовательно, селективно повышают концентраРазличная ориентация третьей группы лучше цию именно этого изомера в плазме.

всего может объяснить различие в биологической активности оптических изомеров, причем в зависи мости от степени участия этой группы в процессе взаимодействия с рецептором влияние оптической Часто один из энантиомеров (эвтомер) значи- изомерии будет выражено в большей или меньшей тельно более активен по сравнению с другим, дей- степени.

Pages:     || 2 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.