WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 |
WHY DOES ПОЧЕМУ СВЕРТЫВАЕТСЯ THE BLOOD CLOT КРОВЬ D. M. ZUBAIROV..

The article consideres the ‡‡ „‰‡‚ ‰ ‚ modern viewpoint on enzymatic theory of blood clotting that has more Вероятно, нет другого биологического процесса, than hundred years' который исследовался бы так же давно и интенсивhistory since it was но, как свертывание крови. Известно, что уже врачи announced by professor древности умели останавливать кровотечение, а Аристотель (384–322 годы до н.э.) описал в крови of Dorpat university Aleволокна, необходимые для ее свертывания. Спонxander Schmidt. Unremitтанное превращение жидкой крови в плотный сгусting intensive investiga- ток вызывает любопытство, как трюк фокусника.

Кажется, что такой простой и неожиданный феноtions of this process мен должен иметь такое же простое объяснение.

made it possible to throw Однако есть серьезные причины для постоянного elucidate the cause of внимания к этой проблеме со стороны ученых на протяжении нескольких столетий. Свертывание bleeding and thrombosis крови хотя и не единственный, но важный мехаand to help people, sufнизм остановки кровотечения. Имеются многочисfered from these diseases. ленные наблюдения, что люди с несвертываемостью крови могут умереть от кровотечения или же вести жизнь, сопряженную со многими ограниче ‡ ‡„‡fl ниями, в страхе перед возможным кровоизлиянием.

К тому же образование сгустка крови внутри крове‚ ‚„fl‰ ‡ носного сосуда представляет не меньшую угрозу ‡‚ для жизни и здоровья человека, так как препятств󂂇fl ‚, ет нормальному кровоснабжению органов. Поэтому врачи со времен Р. Вирхова (1821–1902) вполне ‡fl ‰fl ‚обоснованно пользуются образным выражением:

„ ‚„‡fl “Нить фибрина обрывает нить жизни”.

„ ‚‡ ‡‰- ‰ · Возникновение современного учения о свертывании крови связано с именем дерптского профес. сора Александра Шмидта. Он доказал, что в состав ‚ ‚крови входит особое фибринородное вещество, ко ‰‚‡fl - торое сейчас носит название “фибриноген”. По ферментативной теории А.Шмидта (1876) процесс „ ‡ ‚ свертывания крови происходит в две фазы. В пер ‚ ‡ вой фазе активный фермент тромбин образуется из ‚‚ неактивного предшественника – протромбина, существующего в крови. Активирование происходит ·‚, ‡ ‡ под действием веществ, выделяющихся из белых ‰fl, ‡‰‡кровяных телец и окружающих кровь тканей. Во. второй фазе тромбин вызывает превращение растворимого белка фибриногена в волокнистый фибрин (по терминологии А. Шмидта, волокнин). Эта теория в принципе мало отличается от современной. Современные дополнения заключаются в том, что активатор протромбина (протромбиназа) образуется из предшественников в несколько стадий, каскадов, также ферментативным путем (рис. 1).

, ‹3, © ·‡‚.., Контакт с чужеродной Повреждение тканей поверхностью Фосфолипиды + тканевой фактор ФXII ФXIIa Ca2+ ФVIIa ФVII ФXI ФXIa Фосфолипиды ФIX ФIXa Ca2+ ФVIIIa ФVIII Фосфолипиды ФX ФXa Ca2+ ФVa ФV Фосфолипиды Ca2+ Протромбин Тромбин ФXIIIa ФXIII Растворимый Фибриноген Фибрин фибрин Рис. 1. Схема свертывания крови. Главный ферментативный каскад обозначен красным цветом, контактная фаза внутреннего пути свертывания крови – синим цветом, возвратные пути самоусиления – зеленые стрелки Эти стадии катализируются высокоспецифичными ный фактор VIIa, который активирует факторы Х и протеолитическими ферментами, расщепляющими IX. Первый из них, фактор Ха, способен непосредпептидные связи между аминокислотными остат- ственно превращать протромбин в тромбин.

ками в белках, которые представляют собой комВнутренний путь начинается с контакта крови с поненты последующих этапов коагуляционного чужеродными поверхностями, то есть со всякими каскада. Такой способ регуляции биохимических и поверхностями, кроме клеток, выстилающих крофизиологических процессов в организме получил веносные сосуды изнутри. В лабораторной практинаименование регуляции посредством ограниченке это может быть стекло химических пробирок.

ного протеолиза. В случае свертывания крови перНизами Гянджеви (XII век) в произведении “Лейли воначальные ферменты (фактор VIIа или фактор и Меджнун” упоминает о кровоостанавливающих XIIа), а следом за ними и последующие отщепляют свойствах жемчуга, граната и паутины. В живом орот своих субстратов иногда довольно значительные ганизме это могут быть волокна белка коллагена, цепи аминокислотных участков, благодаря чему обобнажающиеся после слущивания внутренней вынажаются ранее скрытые каталитические центры.

стилки кровеносных сосудов. На всех этих поверхФерменты, обеспечивающие названные протеолиностях в результате адсорбции активируется фактор тические реакции, относятся к одному и тому же XII. Он, в свою очередь, превращает недеятельный подклассу сериновых протеаз. Это означает, что в фактор XI в активный фактор XIa. Далее происхоактивном центре у них каталитическую функцию дит последовательная активация фактора IX, затем выполняет гидроксильная группа аминокислоты фактора Х и, наконец, протромбина.

серина. Более того, детальное изучение первичной структуры этих ферментов позволило выдвинуть Ступенчатый каскадный механизм обеспечивает вполне обоснованную догадку, что все они возникмногократное усиление процесса на каждой стадии, ли в процессе эволюции из одного и того же предтак как во всяких ферментативных реакциях количешественника.

ство образующегося продукта обычно превосходит Свертывание крови может быть инициировано количество катализатора. Это можно заметить, если двумя путями [1]. Внешний путь физиологически проанализировать соотношение концентрации факболее важен. Он начинается с взаимодействия дрем- торов свертывания крови, начинающих, продолжалющего фактора VII с тканевым фактором на месте ющих и завершающих реакции (табл. 1). Кстати, повреждения кровеносных сосудов (рис. 1). В ре- данные табл. 1 показывают, как много различных зультате этого взаимодействия образуется актив- типов молекул участвует в процессе свертывания.. Таблица 1. Физиологическая концентрация некоторых факторов свертывания крови Название Фактор Активная форма Молекулярная масса Концентрация в плазме крови, мкМ Фибриноген I 340 000 5,9–11,Протромбин II IIa 72 000 1,4–2,Тканевой тромбопластин III Ca2+ IV 40,08 1030–Акцелератор глобулин V Va 350 000 0,02–0,Проконвертин VII VIIa 48 000 0,002–0,Антигемофильный глобулин VIII VIIIa 330 000 0,0003–0,Кристмас-фактор IX IXa 57 500 0,Фактор Стюарта X Xa 66 000 0,3–0,Плазменный предшественник XI XIa 160 000 0,025–0,тромбопластина Фактор Хагемана XII XIIa 80 000 0,2–0,крови. Некоторые из них относительно невелики (молекулярная масса 50 000 дальтонов), другие превышают их массу в 5–6 раз).



AIII AIII Основным критерием для выделения внешнего и внутреннего путей свертывания крови служит источник клеточных мембран, на поверхности которых протекают ферментативные реакции. Во внутренней активирующей системе источник мембран – клетки самой крови, и главным образом безъядерные тромФЭ боциты или, как их еще называют, кровяные пласФС тинки. Во внешней активирующей системе источником мембран является не кровь, а иные, внешние Рис. 2. Асимметричная атромбогенная клеточная по отношению к крови мембраны клеток (из других мембрана. Фосфатидилэтаноламины (ФЭ) и фостканей), из которых они транспортируются в кровь фатидилсерины (ФС) расположены преимущественно на внутреннем листке бислоя, обращенном или, наоборот, кровь проникает к ним, например внутрь клетки. Фосфатидилхолины и другие липипри ранениях.

ды (изображены черными контурами с голубой головкой) расположены на другом листке липидного Мембраны клеток составлены в основном из либислоя, обращенном наружу. Апопротеин тканевопидов и белков [2]. Углеводы лишь небольшая, хотя го фактора (АIII) прикреплен к мембране за счет и важная часть мембранных структур. В составе погруженного в нее хвоста, а внеклеточная часть мембран обнаруживаются липиды трех классов, но способна избирательно соединяться с одним из ферментов свертывающей системы крови – факдля свертывания крови среди них наиболее важны тором VII и его активной формой – фактором VIIa глицерофосфолипиды, в частности фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин и фосфатидилсерин, упакованные в бислой, состоящий из двух листков:

называемая гексагональная мезофаза, рис. 3). Если внутреннего и наружного (рис. 2). Важной особен- большую часть липидов, образующих бислой, можностью мембран животных клеток является асимно уподобить строительным квадратным кирпичиметрия бислоя, поддерживаемая внутриклеточными кам, то фосфатидилэтаноламины – кирпичикам, ферментами подчас с затратой энергии, а также разимеющим форму усеченного конуса.

личиями ионного состава цитоплазмы и внеклеточБелки могут быть связаны с липидным бислоем ной жидкости, например концентрацией ионов кальция. Так как площадь проекции полярной го- в мембране клеток разными способами. Один из ловки на площадь углеводородных цепей в мембра- наиболее важных для инициирования процесса не у фосфатидилэтаноаминов меньше, чем у других свертывания крови белков, так называемый тканеназванных глицерофосфолипидов, они менее охот- вой фактор, или апопротеин III, относится к числу но образуют бислойные структуры, а при ряде воз- интегральных, так как пронзает мембрану насквозь мущающих воздействий упаковываются в обращен- и прикрепляется к ней и изнутри и в толще мембные мицеллы или цилиндрические структуры (так раны за счет гидрофобных взаимодействий [2, 3].

, ‹3, Фосфатидилсерины и фосфатидилэтаноламины, то есть липиды, содержащие свободную аминогруппу, располагаются преимущественно во внутA III реннем листке бислоя мембраны. Свертывание крови инициируется с того момента, когда фосфаA III тидилсерины, полярная головка которых несет два отрицательных заряда и только один положительный, появляются на наружной поверхности клетки.

Таким образом, для начала свертывания крови необходимо нарушение исходной асимметрии фосфолипидного состава нативных клеточных мембран.

ФЭ ФС Еще в конце XIX века после работ М. Артюса и О. Гаммарстена (1890, 1896) стало известно об учасРис. 3. Образование гексагональных мезофаз и тии ионов кальция в свертывании крови. Этим знакластеров в клеточных мембранах. Обозначения те же, что и на рис. 2. Оказавшиеся на наружной нием широко пользуются в медицинской практике поверхности клеточной мембраны молекулы для заготовки консервированной крови с целью пефосфатидилсеринов благодаря карбоксильным реливания ее больным. К крови доноров добавлягруппам, несущим отрицательный заряд, через ют стабилизаторы, связывающие ионизированный кальциевые мостики объединяются в кластеры (скопления серых головок). Молекулы фосфати- кальций (часто соли лимонной кислоты) и предотдилэтаноламинов (изображены красным цветом) вращающие образование сгустка. Концентрация образуют цилиндрические (в левой части рисунсвободных ионов Са2+ в цитоплазме клеток очень ка) и мицеллярные (округлой формы) мезофазы мала ( 1 10- 7 М), тогда как в жидкости, в которой взвешены клетки крови (в плазме крови), и в Специфическое присоединение к нему фактора VII межклеточной жидкости других тканей примерно и фактора Х происходит в области двухдоменной в 10 тыс. раз больше ( 1,2 10- 3 М). Только спустя (двухузловой) внеклеточной части (рис. 2 и 4). Листо лет после работ Артюса и Гаммарстена стала попидный бислой является жидкой структурой, в котонятной роль ионов кальция в свертывании крови.





рой образующие его молекулы способны к подвижПрежде всего ионы кальция выполняют роль одноности (вращениям, диффузии в пределах одного из го из переносчиков информации в клетке. Физиолистков бислоя мембраны), а при определенных услогическими и патогенетическими причинами, выловиях могут и перепрыгивать на другую сторону зывающими свертывание крови, являются многие бислоя. По-английски это называется “флип-флоп”, физические, химические и бактериальные воздейа по-русски – “перескок”. Липиды могут образовыствия на организм. Однако во всех случаях молекувать упорядоченные скопления – “кластеры”, в колярный механизм реализации тромбогенного сигторых плотность упаковки может отличаться от сонала включает поступление Са2+ в цитоплазму из седних полей (рис. 3).

внутриклеточных депо или внеклеточной жидкости и крови. Под действием физиологических агентов В наружном листке бислойной мембраны клепроисходит дозированное, а под действием патоток, контактирующих с кровью, преобладают в осгенных факторов недозированное проникновение новном фосфатидилхолин и сфингомиелин, то есть Са2+ к внутреннему листку бислоя наружной клелипиды, содержащие фосфохолин. Они обеспечиточной мембраны.

вают их естественную атромбогенность, иначе говоря, инертность, неспособность инициировать свер- Согласно исследованиям Э.М. Беверса и соавтотывание крови. Громадное количество эритроцитов, ров (1989), поступление Са2+ в тромбоциты и другие тромбоцитов и других клеток, омываемых плазмой, клетки выключает механизм поддержания асимметсодержащей все необходимое для свертывания, но рии фосфолипидного состава. В результате равнотем не менее не свертывающейся, имеет именно та- весного перераспределения молекулы фосфатидилкое асимметричное распределение липидов в наруж- серина, несущие суммарный отрицательный заряд, и ной оболочке. Фосфохолин является цвиттерионной фосфатидилэтаноламина экспонируются на поверхголовкой, в которой соединены положительный за- ности клеток, так как перепрыгивают на наружный ряд холина и отрицательный заряд фосфата. Таким листок липидного бислоя. Войдя в соприкосновение образом, в ней нет преобладания одного из зарядов. с кровью, содержащей высокую концентрацию Са2+, В результате поверхность с привитым фосфохоли- молекулы фосфатидилсерина, взаимодействуя с ном не адсорбирует белки. Применение инструмен- этими ионами, образуют стабилизированные коортов с привитым фосфохолином уменьшает риск динационными связями скопления – кластеры (см.

тромбообразования во время операций на сердце и рис. 3). На соседних участках мембраны, обогащенкровеносных сосудах. ных фосфатидилэтаноламинами, увеличивается.. вероятность самопроизвольного формирования из них цилиндрической и мицеллярной мезофаз. Они разрыхляют структуру бислоя, создают в нем дефекты, облегчают перенос липидов с одной стороны бислоя на другую, а также фрагментацию мембран.

IXa X Ионы кальция необходимы для придания активной конформации факторам свертывания крови белковой природы, находящимся в крови. Кроме того, они выполняют роль связующих мостиков Va между белковыми компонентами свертывающей системы крови и клеточными мембранами. Если на тромбогенной поверхности клеточных мембран в ФЭ качестве лиганда для связывания кальция испольФС зуются полярные головки фосфатидилсерина, то ряд плазменных факторов (фактор VII, фактор IX, фактор Х, протромбин) имеют в своем составе Рис. 4. Образование протромбиназного комсгруппированные у одного из концов молекул осплекса на тромбогенной поверхности клеточной мембраны. Обозначения те же, что и на рис. 2. Потатки особой -карбоксиглутаминовой аминокисявление фосфатидилсерина на наружной поверхлоты. Две свободные карбоксильные группы этой ности клеточной мембраны увеличивает связывааминокислоты, как клешни, схватывают ион кальние фактора VII около AIII (см. схему на рис. 1).

ция, но оставляют при этом возможность присоедиКроме кластеров фосфатидилсерина, обеспечинения к нему с другого конца полярных головок вающих присоединение через кальциевые мостики факторов VII, IX, X и II, разрыхление мембраны фосфатидилсерина [3, 4]. Положительно заряженцилиндрическими и мицеллярными мезофазами ный ион кальция может присоединить к себе до шеоблегчает проникновение в толщу мембраны жисти отрицательно заряженных клешней. За счет рорастворимых участков этих белковых факторов кальциевых мостиков происходит первоначальное свертывания крови. В отличие от схемы на рис. настоящий рисунок не охватывает все стадии ориентирование на фосфолипидной поверхности процесса свертывания крови ввиду невозможносмногих факторов свертывающей системы крови.

ти их одновременного размещения. Зато на этом Если ионы кальция отсутствуют, то не могут образорисунке можно видеть, что большая часть ферваться кластеры фосфатидилсерина и не взаимодейментативных реакций протекает не в трехмерном, а в двухмерном пространстве, привязывая проствуют надлежащим образом друг с другом ферменцесс свертывания крови к месту повреждения ты свертывания крови. Кровь теряет способность клеток. Лишь освободившийся тромбин перехосвертываться.

дит в раствор Дальнейшее более тесное взаимодействие между ними в необходимой последовательности происхопервую очередь фибриноген. Кроме того, выполняя дит благодаря специфическим белок-белковым регуляторную функцию, он осуществляет огранисвязям. Они включают присоединение факторов ченный протеолиз факторов V, VIII и XIII, переводя VII к апопротеину тканевого фактора, в результате их в активные формы.

Pages:     || 2 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.