WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 |
GENETIC CONTROL ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ OF IMMUNE CELL ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ INTERACTION ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ V. G. GALAKTIONOV КЛЕТОК The interaction of genetically identical and geneti..

cally different immuno‚ „‰‡‚ ‚ competent cells is dis... ‚‡ cussed in respect to the recognition of T-lympho cytes by antigens. The Защитная реакция организма от патогена или modern views on the proлюбого другого чужеродного биологического матеcess of T-lymphocytes риала осуществляется двумя системами иммунитета. В тех случаях, когда организм инфицируется maturation in thymus are бактериями, основная нагрузка падает на так назыpresented.

ваемую В-систему иммунитета. В состав этой системы входят костный мозг – основной источник клеток, продуцирующих специфические антитела и ‡ ‚ получивших название В-лимфоцитов (от англ. bone ‚‡‰‚fl „marrow – костный мозг), собственно В-лимфоциты ‰ „- и набор различных классов антител. Конечным результатом работы В-системы является накопление ‡специфических антител, которые нейтрализуют fl бактерии или их токсины. Если же организм столк ‚ ‚fl - нулся с вирусной инфекцией, то в работу вступает Т-система иммунитета. Составляющими элемента· ‡‡‚‡fl ми Т-системы являются тимус (лимфоэпителиаль‡„‡ -‡ный орган, расположенный за грудиной), различные. ‰‡‚ ‚- субпопуляции тимусзависимых клеток (Т-лимфоцитов), антигенраспознающие рецепторы, находящие ‚„fl‰ ‡ ся на поверхности этих клеток (Т-клеточные рецеп ‚‡fl -торы – ТКР), а также группа регуляторных молекул ‚ ‚. (цитокинов). Одна из клеточных субпопуляций этой системы – Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты) являются основным компонентом антивирусного иммунитета. Т-киллеры контактируют с инфицированными вирусом клетками и разрушают их.

Попавшие в кровоток вирусные частицы нейтрализуются антителами.

Изучая тонкие механизмы этих процессов, исследователи поняли, что ни В-клетки, ни Т-киллеры не в состоянии развить максимально эффективную реакцию самостоятельно. Для наиболее полного ее проявления необходима помощь со стороны других клеток. Эту вспомогательную функцию выполняют как фагоцитирующие клетки (макрофаги, дендритные клетки), так и Т-хелперы (от англ. helper – помощник). Именно через процесс взаимодействия различных типов иммунокомпетентных клеток формируется наиболее выраженный иммунный ответ.

Параллельно и вначале независимо от проблем взаимодействия клеток, ответственных за иммунный ответ, проводились исследования по генетической, ‹2, © ‡‡‚.., организации главного комплекса гистосовместимо- логию с иммуноглобулинами. Антигены II класса сти (ГКГ). Этот комплекс генов был открыт в связи построены из двух полипептидов ( - и -цепей).

с пересадками (трансплантацией) тканей от одной Антигены I и II класса, а также -микроглобуособи вида другой. Отсюда и название комплекса.

лин по характеру строения и высокой гомологии До конца 60-х – начала 70-х годов было известно последовательности аминокислотных остатков с лишь одно свойство этого комплекса – контроль иммуноглобулинами входят в состав единого суперсинтеза антигенов, вызывающих иммунную реаксемейства. Этот факт сам по себе примечателен. Он цию отторжения пересаженной ткани. Позднее при указывает на то, что роль ГКГ состоит не только в изучении генетического контроля силы иммунного маркировке индивидуальности, но и в реакциях имответа и особенно при анализе механизмов взаимомунологической природы.

действия генетически отличающихся клеток был выявлен достаточно широкий спектр биологичес кой активности комплекса. Под контролем ГКГ () проходят такие иммунологические процессы, как регуляция силы гуморального (В-клеточного) и Проблема межклеточных взаимодействий возклеточного (Т-клеточного) иммунного ответа, обес- никла в биологии достаточно давно. Исследоватепечение иммуногенности проникшего в организм лям, занимающимся изучением вопросов клеточантигена, селекция специфических Т-клеток в ти- ной биологии, хорошо известно взаимное влияние мусе. И наконец, изучение участия генов ГКГ во различных типов клеток в таких процессах, как взаимодействии иммунокомпетентных клеток при- дифференцировка клеток, эмбриональное развивело к пониманию одного из существенных явле- тие, регуляция роста тканей. Однако в иммунолоний иммунитета – распознавания антигена Т- и В- гии изучения вопросов клеточного взаимодействия клетками.

как одного из механизмов осуществления иммунологических функций до середины 60-х годов не проводилось. Казалось, что основные клетки Т- и В-систем работают автономно. Первые из них – для реализации клеточного типа ответа, вторые – гумоГКГ у мышей представляет собой группу близрального.

косцепленных генов, локализованных в 17-й хромоВ 1963 году появилась публикация Claman, в косоме. У человека этот комплекс располагается в 6-й торой было показано, что для полноценной прохромосоме. Гены Н-2К, Н-2D и Н-2L ответственны дукции антител необходима кооперация по крайне за синтез антигенов I класса. Гены А, А, Е и Е мере двух типов клеток: Т- и В-лимфоцитов. Исобеспечивают образование полипептидных цепей, следователи провели простые, но при этом крайне которые формируют антигены II класса. Известны демонстративные опыты. Летально облученным мыдве формы таких антигенов А А и Е Е (рис. 1).

шам, лишенным собственных иммунокомпетентАнтигены I класса являются гликопротеинами ных клеток, вводили либо только клетки тимуса с молекулярной массой 44 000. С основной, тяже- (источника Т-лимфоцитов), либо клетки костного лой -цепью этого антигена нековалентно связан мозга (источника В-клеток), либо смесь этих кле -микроглобулин ( -М), имеющий близкую гомо- ток. В первых двух случаях регистрировали лишь 2 H-2K A A E E H-2D H-2L Гены Белки-антигены -M -M 2 I класс II класс I класс Рис. 1. Организация главного комплекса гистосовместимости (Н-2 комплекса) у мышей. Н-2К, Н-2D, H-2L – гены, контролирующие антигены I класса; А, А, Е, Е – гены, контролирующие антигены II класса;, – полипептидные цепи антигенов I и II классов; -М – -микроглобулин 2.. следы антител после введения антигена. В третьем основной эффекторный процесс – продукцию анварианте опытов величина ответа была значительно тител (рис. 2).



выше суммы ответов двух предыдущих групп. НалиПри формировании клеточного типа иммунного цо был явный синергический эффект. Именно сиответа также необходима кооперация различных нергизм при кооперации двух типов клеток вызвал типов клеток. Предшественник клеточного ответа, у иммунологов особый интерес. После работы Claнапример Т-киллер, после распознавания антигена man иммунологические журналы были переполнеиспытывает на себе действие Т-хелперов и вспомоны статьями, касающимися различных сторон клегательных клеток (фагоцитирующих мононуклеаточной кооперации. При всей впечатляющей силе ров). Только после взаимодействия предшественпервой публикации в работе был существенный неника с этими клетками появляется возможность его достаток. Опыты проводили на животных (in vivo), развития до зрелой эффекторной клетки.

и в силу этого не было возможности учесть всех учаВнимательное изучение механизмов кооперастников клеточного взаимодействия.

ции иммунокомпетентных клеток привело к форНесколько позднее Mosier и Coppleson (1968) мированию одного из наиболее перспективных напровели эксперименты с культурой клеток. Полуправлений исследования, связанного с изучением чив очищенные от посторонних клеток популяции роли гуморальных факторов в реализации клеточТ-, В-лимфоцитов и макрофагов (МФ), они стали ного взаимодействия. Современное название этих комбинировать между собой различные типы клефакторов – цитокины.

ток in vitro. Из всех возможных вариантов: Т-лимСегодня известны структура и функция около фоциты плюс В-лимфоциты, Т-лимфоциты плюс 20 таких цитокинов. Более того, для многих из них макрофаги, В-лимфоциты плюс макрофаги и, наполучены генно-инженерные аналоги, повторяюконец, Т-лимфоциты плюс В-лимфоциты плюс макщие активность природных соединений. В табл. 1 в рофаги – продукция антител наблюдалась только качестве примера представлены некоторые из извепри сочетании трех типов клеток. Стало очевидно, стных цитокинов, осуществляющих реальную связь что полноценное развитие гуморального иммунного между клетками – продуцентами и мишенями, что ответа требует не двух, а по крайней мере трех типов и вскрывает один из аспектов клеточного взаимоклеток. Функция каждого клеточного типа в антитедействия.

лопродукции строго предопределена. Макрофаги и другие фагоцитирующие клетки поглощают, перера батывают и экспрессируют антиген в иммуногенной, доступной для Т- и В- лимфоцитов форме. Т-клетки, а точнее, одна из субпопуляций этих клеток, так на- C середины 60-х годов начало формироваться зываемых Т-хелперов (помощников), после распоз- направление, задача которого – выяснение генетинавания антигена начинает продукцию цитокинов, ческих механизмов, регулирующих силу иммунного обеспечивающих помощь В-клеткам. Эти послед- ответа. Были обнаружены гены иммунного реагиние клетки, получив специфический стимул от ан- рования (Ir-гены – immune response genes), которые тигена и неспецифический от Т-клеток, вступают в находятся в ГКГ. Сразу после локализации генов в Цитокин Т В ПК Антиген Антитела В МФ ВПК Цитокин Рис. 2. Взаимодействие иммунокомпетентных клеток. МФ – макрофаг (или другие фагоцитирующие клетки, способные перерабатывать антиген). Т – Т-клетки (Т-хелперы), В – В-клетки, ПК – плазматические клетки, ‹2, Таблица 1. Клетки-продуценты и клетки-мишени цито- ки генетически отличались от макрофагов. Во всех кинов случаях, когда различия касались генов, контролирующих антигены II класса, Т-хелперы оставались Цито- Основной тип клетокпассивными. Подобная инертность показалась Клетки-мишени кин продуцентов странной. Действительно, если чувствительные к определенному антигену Т-хелперы распознают ИЛ-1 Клетки моноцитарно- Т-лимфоциты, В-лимфотолько тот антиген, к которому они были сенсибимакрофагального ряда циты, макрофаги, НКлизированы, им все равно, с каким макрофагом клетки, нейтрофилы, взаимодействовать. Однако факты говорили об обфибробласты, базофилы, ратном. Оставалось предположить, что Т-хелперы тучные клетки и др.

распознают не только чужеродный антиген на поИЛ-2 Т-хелперы Клетки лимфоидного ряверхности макрофагов, но и свои собственные анда (Т-киллеры, Т-супрессоры, Т-хелперы), макро- тигены II класса, представленные на тех же макрофаги, НК-клетки фагах (рис. 3).

ИЛ-3 Т-хелперы Предшественники гемоЕсли Т-хелперы распознают комплекс чужеродпоэтических клеток ного, экзогенного антигена с антигенами II класса ИЛ-4 Т-лимфоциты, тучные Т-лимфоциты, В-лимфоГКГ, то генерация цитотоксических Т-лимфоцитов клетки, клетки стромы циты, макрофаги, фиб(Т-киллеров) связана с ограничениями по антигекостного мозга робласты, эпителиальные нам I класса. К такому выводу пришли Zinkernagel и клетки Doherty после проведения серии исследований по ИЛ-5 Т-хелперы В-лимфоциты, эозиноиндукции Т-киллеров под контролем со стороны филы ГКГ. Специфически сенсибилизированные к опреИЛ-6 Т-лимфоциты, фиб- Т-лимфоциты, В-лимфоделенному вирусу Т-киллеры способны разрушать в робласты, моноциты и циты условиях in vitro генетически идентичные (сингенмакрофаги, эндотелиные) клетки-мишени, зараженные тем же вирусом.





альные клетки, гладСмена одного вируса на другой отменяла реакцию комышечные клетки, лизиса, что указывало на специфичность анализикератиноциты руемых Т-киллеров. Однако эта специфичность была ограничена антигенами I класса ГКГ (Н-2К или хромосоме Ir возник вопрос о типе клеток, в кото- Н-2D). Реакция на специфический вирус развиварых проявляется активность этих генов. Необходи- лась только при идентичности по антигенам I класмость решения данного вопроса привела к созда- са ГКГ между премированными Т-клетками и клетнию комбинированных клеточных культуральных ками-мишенями, зараженными соответствующим систем, составленных от животных с разной спо- вирусом (см. рис. 3).

собностью к иммунному ответу на те или иные анИтак, Т-киллеры, так же как и Т-хелперы, растигены. Как часто бывает в науке, используемая сипознают не собственно чужеродный антиген, но его стема взаимодействия генетически отличающихся комплекс с продуктами ГКГ: Т-помощники – комп(несингенных или аллогенных) клеток оказалась лекс с антигенами II класса, Т-киллеры – с антигеполезной не только для ответа на выдвинутый вонами I класса. В схеме генерация и последующее прос. Она принесла пользу в решении проблемы анфункциональное проявление двух типов клеток вытигенного распознавания Т-лимфоцитами. Дело в глядят следующим образом. Проникший в организм том, что до середины 80-х годов природа антигенрасчужеродный антиген (например, вирус) захватывапознающих рецепторов Т-клеток (ТКР – Т-клеточется и перерабатывается фагоцитирующей клеткой.

ный рецептор) оставалась неизвестной. И только В результате внутриклеточного процессинга фрагсовместные усилия клеточных и молекулярных имменты антигена выходят на клеточную поверхмунологов привели к пониманию характера антиность, где и образуют комплекс с антигенами I или генного распознавания тимусзависимыми клеткаII класса. Включение в комплекс антигенов ГКГ и ми. Первые опыты, заставившие думать об особом является тем генетически обусловленным огранихарактере ТКР, отличном от антигенраспознающих чением, которое не позволяет развиваться ответу в рецепторов В-клеток (поверхностных иммуноглотех случаях, когда в комплекс включены антигены булинов – sIg), были проведены с культурой клеток.

иного генотипа.

Так, например, в опытах in vitro была предприКлеточная феноменология распознавания компнята попытка оценить реакцию Т-клеток (конкрет- лексного антигена Т-хелперами и Т-киллерами укано Т-хелперов) на чужеродный антиген, который зывает лишь на двойной характер такого распознавабыл ассоциирован с макрофагами. Выяснилось, что ния (распознавания “своего” и “чужого”), но ничего при генетической идентичности между макрофагом не говорит о природе собственно антигенраспознаюи Т-хелперами последние развивают сильную от- щих структур Т-клеток. История изучения этих ветную реакцию. Ситуация менялась, если Т-клет- структур полна ошибок, спекуляций и различного.. T-хелпер T-киллер ТКР ТКР Антиген I класса Антиген II класса АПК Рис. 3. Распознавание антигена, ассоциированного с продуктами главного комплекса гистосовместимости, Т-клеточными антигенраспознающими рецепторами. ТКР – Т-клеточный рецептор, АПК – антигенпредставляющая клетка рода общих суждений. Действительно, явление взаи- между этими структурами позволили объединить их модействия иммунокомпетентных клеток в услови- наряду с другими близкими белками в единое суях ответа на антиген ясно указывало на особые персемейство.

свойства рецепторов Т-клеток, отличных от аналогичных поверхностных структур В-клеток, которым – не требуются антигены ГКГ для реализации про цесса распознавания. Отсутствие же конкретных В середине 60-х годов была установлена ключеданных по молекулярной организации антигенных вая роль тимуса в формировании пула зрелых Т-клерецепторов Т-клеток и приводило к умозрительток. Позднее стало очевидно, что именно в тимусе ным построениям, многие из которых так и не напроисходят процессы дифференцировки Т-клеток шли экспериментального подтверждения. Только в на субпопуляции (Т-киллеры, Т-хелперы, Т-супсередине 80-х годов была наконец понята молекурессоры). И наконец, в середине 80-х годов иммулярная природа Т-клеточных рецепторов. Они нологи поняли, каким образом в тимусе Т-клетки представляют собой гликопротеины клеточной поприобретают свое главное свойство – способность верхности, построенные из двух полипептидных к двойному распознаванию.

цепей: и. Каждая цепь включает два домена: вариабельный (V) и константный (С). АнтигенрасПуть созревания и “обучения” предшественнипознающий центр, так же как и у антител, формиру- ков Т-клеток в тимусе выглядит следующим обрается при взаимодействии V-доменов каждой из зом (рис. 4). Незрелые клетки (пре-Т-лимфоциты), цепей. Сходство с антителами касается и организа- лишенные как маркеров дифференцировки, так и ции генов, контролирующих синтез рецепторов Т- Т-клеточных, антигенраспознающих рецепторов клеток. Между двумя типами рецепторов имеется (ТКР), мигрируют по предначертанному пути из значимая гомология по последовательности амино- костного мозга в субкапсулярную зону органа.

Pages:     || 2 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.