WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 | 3 |
MOLECULAR GENETIC МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ MECHANISMS МЕХАНИЗМЫ ПЕРВИЧНОЙ OF MAMMAL PRIMARY SEX DETERMINATION ДЕТЕРМИНАЦИИ ПОЛА A. F. SMIRNOV У МЛЕКОПИТАЮЩИХ The data and hypothe..

sizes concerning molecu‡-·„ „‰‡‚ ‚ lar genetic control of mammal sex determina tion are presented. The Комбинация методов классической генетики и problems of putative tesмолекулярной биологии, современные генетичесtis determining genes кие карты позволяют не только изолировать отдельные гены, но и исследовать молекулярно-генетиче(SRY, ZFY) and autosoский контроль сложных биологически важных mal, X-chromosomal modпризнаков. Исследование первичной детерминаificators of its activity are ции пола – хороший пример реальных возможностей современной молекулярной генетики.

also discussed. The Пол – совокупность морфологических и физиоgenetic peculiarities of логических особенностей организма, обеспечиваюY-chromosome are dealt щих половое размножение, сущность которого своwith. The versions of priдится к оплодотворению, то есть слиянию мужских и женских половых клеток (гамет) в зиготу, из котоmary sex determination of рой развивается новый организм. В изучении полоvertebrates are disвого размножения есть еще множество нерешенных cussed.

вопросов. В частности, до сих пор обсуждаются преимущества и недостатки полового размножения по сравнению с бесполым вариантом, эволюцион ‰‡‚ная связь этих способов размножения. Предполагаfl fl-„- ется, что асексуальные системы менее приспособлены к изменяющимся условиях внешней среды, неспособны эффективно элиминировать вредные ‡ ‡, мутации и относительно короткоживущи. Считает‰‡ ‰‡„‡- ся, что, обеспечивая рекомбинацию родительских наборов генов, половое размножение дает лучшие ‰flвозможности для приспособления. Появляется и „‡ (SRY, ZFY), ‡возможность сосредоточения вредных мутаций в -- одном геноме и их последующего удаления.

Необходимо подчеркнуть тесную взаимосвязь ‡‡ ‰принципов определения пола у животных с такими ‡ ‡‚.

фундаментальными проблемами генетики, как био·‰ „логическая значимость обедненных генами и относительно постоянно компактизированных в кле · Y-точном цикле так называемых гетерохроматиновых. ‡ районах хромосом, совместимость гибридных гено‚ ‚‡‡ мов (возможность получения плодовитых гибридов при отдаленной гибридизации), иммортализация ‚ ‰(бессмертие) отдельных клеточных линий и т.д.

‡ ‡ ‚Привлекает внимание и огромное разнообразие.

вариантов полового размножения и соответствующих ему версий определения пола, затруднена даже их классификация. Обычно говорят о соматическом поле применительно к соме (от греч. soma – тело) – совокупности клеток многоклеточного организма, ‹1, © ‚.., (исключая половые) – и гаметном поле, подразуме- удаление валиков до формирования гонады привовая превращение первичной недифференцирован- дило к развитию всех эмбрионов как самок. Было ной половой клетки в зрелый сперматозоид и яйце- высказано предположение о секретировании гонаклетку. Становление соматического и гаметного дами самцов (тестисами) эффектора (тестостеропола в разной степени взаимосвязано у представи- на), ответственного за маскулинизацию плодов, и телей разнообразных систематических групп. предсказано наличие второго эффектора антимюллеровского гормона (MIS), непосредственно конРазличают дифференциацию пола (фенотипичетролирующего такие анатомические преобразоваский пол), то есть появление внешних гениталиев, ния. Результаты наблюдений были сформулированы вторичных половых признаков и первичное опредев виде правила: “Специализация развивающихся ление пола. Под первичным определением пола погонад в тестис или яичник определяет последуюнимают появление гонады (репродуктивного оргащую половую дифференциацию эмбриона”.

на соматической природы) самки или самца – Примерно до 1959 года предполагалось, что чисяичника или тестиса. Считается, что принципиальная схема этого процесса консервативна. Существу- ло Х-хромосом, которое, как известно, равно двум у ет конкретный контролирующий сигнал, включаю- самок и одному у самцов, является важнейшим фактором контроля пола у млекопитающих. Однащий некий ключевой ген. Этот ген, в свою очередь, активирует некое количество детерминант гонадо- ко обнаружение индивидуумов с единственной Ххромосомой, развивающихся как самки, а особей с генеза и далее факторов дифференцировки половых одной Y-хромосомой и множественными Х-хромопризнаков. Все компоненты этой системы могут различаться у разных животных. В табл. 1 представ- сомами как самцы заставило отказаться от таких представлений. Сформулировано второе правило лены принципиальные схемы определения пола у некоторых представителей животного мира, обо- определения пола у млекопитающих: “Y-хромосома несет генетическую информацию, требуемую значены соответствующие гены.

для детерминации пола у самцов”. Комбинация В рамках небольшого обзора невозможно расприведенных выше двух правил иногда называется смотреть все аспекты генетического контроля пола.

принципом Жоста: “Хромосомный пол, связанный Остановимся лишь на молекулярно-генетических с присутствием или отсутствием Y-хромосомы, опдостижениях последних лет, непосредственно свяределяет дифференциацию эмбриональной гонады, занных с первичной детерминацией пола у млекокоторая, в свою очередь, контролирует фенотипитающих.

пический пол организма”. Подобный механизм определения пола называют генетическим (GSD) и противопоставляют таковому, основанному на контролирующей роли факторов внешней среды (ESD) или соотношению половых хромосом и аутоКлассическими эмбриогенетическими исследосом (CSD) (см. табл. 1).



ваниями установлены два правила определения пола у млекопитающих. Первое из них сформулирова- Биологической основой генетического механизно в 60-х годах Альфредом Жостом на основе ма определения пола является бисексуальность эмэкспериментов по удалению зачатка будущих гонад бриональных гонад млекопитающих. В таких про(гонадный валик) у ранних эмбрионов кроликов: гонадах одновременно присутствуют Мюллеровы и Таблица 1. Принципиальная схема определения пола у некоторых представителей животного мира Saccharomyces cerevisiae Caenorhabditis Drosophila Alligator missippiensis Mammalia elegans melanogaster Контролирующий сигнал Транскрипция НО-гена Соотношение Х-хромосом Внешняя Y-хромосома и аутосом температура Ключевой ген MAT ( /a) her (+/- ) Sxl (+/- ) TDF TDF-SRY Гены, контролирующие го- – xol1 sis-a, sis-b Эффекторные Гормоны надогенез (полопределяю- sdc1, sdc2 da, liz молекулы, гормоны щие) her1 fl(2)d tra2, tra3 Sxl fem1, fem2, tra, trafem3, tra1 dsx, ix Гены, контролирующие по- +/- +/- +/- +/- +/ловую дифференцировку Примечание. + и - означают альтернативу включения или выключения соответствующего гена.

.. - Вольфовы протоки – зачатки половых путей соот- сцепленного с ней гипотетического тестисопредеветственно самок и самцов. Первичная детермина- ляющего фактора (TDF) в развитии недифференция пола начинается с появления в прогонадах спе- цированной бисексуальной гонады в направлении циализированных клеточных линий – клеток тестисов и ингибировании появления яичников Сертоли. В последних синтезируется предсказан- представлена на рис. 2.

ный А. Жостом MIS, ответственный за прямое или опосредованное ингибирование развития Мюллеа рова протока – зачатка будущих фаллопиевых труб Половые Просперматогонии клетки и матки (рис. 1).

Оогонии Используя химерные клеточные линии мышей, Клетки Y-хромосома, соединительной удалось показать, что для нормального функциони- TDF ткани рования клеток Сертоли необходим XY-кариотип.

Клетки Сертоли Поддерживающие Установлено также, что именно в этих клетках Y-хроклетки MIS мосома деконденсирована и, может быть, транскрипКлетки фолликулов ционно активна. Схематически роль Y-хромосомы, Стероидогенные клетки Клетки Лейдига а Прогонада Прогонада Клетки Тэки Тестостерон Эстроген Пронефрос Недифференциро- Формироб ванная вание ДифференМезонефрос гонада “гонадного циация Догонадная (прогонада) пола” пола 12 Клоака Оплодотво- Формиро- Появление Синтез рение вание клеток MIS гонадного Сертоли бугорка Метанефрос Рис. 2. Схема определения пола у млекопитаюб Прогонада щих: а – определение тестисов из четырех клеточМезонефрос Мюллеров ных типов прогонады. Пунктирные стрелки обопроток значают пути в направлении развития яичников;

б – временная диаграмма последовательных стадий определения пола. 1 – догонадная. Отсутствие у эмбриона половых органов; 2 – прогонадВольфов ная. Появление гонадного валика и бисексуальпроток Урогенитальный синус ной прогонады; 3 – формирование “гонадного пола” (первичное определение пола). Синтез TDF.

Тестисы Яичники Появление клеток Сертоли, окружающих половые клетки (семявыносящие канальцы); 4 – диффеЭпидидимис ренциация пола. Синтез MIS-клетками Сертоли.

Появление клеток Лейдига, продуцирующих андрогены. Маскулинизация внешних гениталиев Яйцевод Рога матки Матка Семенной пузырек Возможность построения и использования генетических карт животных, в частности Y-хромосомы Рис. 1. Развитие гонад у млекопитающих: а – плод с недифференцированной прогонадой; б – человека и мыши, обеспечила установление гипотесхема мочеполовой системы самцов и самок у татического TDF. На рис. 3 представлена эволюция кого плода. Гонадный бугорок развивается вместе результатов “охоты” за этим геном применительно с мезонефросом (почка). Прогонада морфологик конкретному интервалу на Y-хромосоме Homo saчески неразличима у XX- и XY-эмбрионов. Первые piens. Его идентификация состоялась также благополовые различия между развивающими гонадами наблюдаются у человека через 6 недель после даря анализу довольно редко встречающихся осозачатия, у мышей на 12,5-й день. Мюллеров пробей с хромосомной инверсией пола – самцов XX и ток прогонады является предшественником матсамок XY. Подобного рода нарушения описаны для ки, яйцеводов, верхней части влагалища, Воль17 видов млекопитающих и согласно основному фов проток – эпидидимиса, семяпроводящих протоков, семенных пузырьков принципу определения пола в этой систематической, ‹1, Псевдоаутосо60 т.п.н.

мальная 1AYp область (140 т.п.н.) SRY 35 т.п.н.

1A2 ZFY (140 т.п.н.) Yd 4a 1959 1966 1986 1987 1989 Рис. 3. Поиск тестисопределяющего фактора (TDF)на Y-хромосоме человека:

1959 – вся Y-хромосома рассматривается как полопределяющая (2–3% гаплоидного генома, 3,5 106 тыс. пар нуклеотидов – т.п.н.);

1966 – гипотетический TDF связывают с коротким плечом;

1986 – поиск сужается до района 1 короткого плеча;

1987 – дальнейшее ограничение поиска участком 1А1 и приграничных участков. Выявлен ген ZFY;

1989 – обнаружены мужчины, не обладающие ZFY;

1990 – идентифицирован вероятный TDF – ген SRY. Мутации, связанные с инверсией пола, захватывают лишь небольшой консервативный мотив этого гена HMG-бокс (80 аминокислотных остатков, 320 п.н.) группе должны нести соответственно транслока- инактивации. Оба эти фактора кодируют белок, обцию или делецию Y-хромосомного фрагмента с разующий структуру так называемых цинковых TDF. У мышей описаны два типа самцов: XX-XXSxr пальцев, обладающий ДНК-связывающей активнои XXSxr'. Их появление обусловлено дупликацией и стью, который можно рассматривать как фактор транскрипции.





переносом несколько различающихся по размеру участков короткого плеча Y-хромосомы на общий Однако довольно быстро накопились данные, для обеих гоносом (половых хромосом) так называне позволяющие отождествлять ZFY и TDF. Так, у емый псевдоаутосомальный (PAR) терминальный млекопитающих для детерминации гонад не требурайон Х=хромосомы. Такие самцы обладают тестиется присутствия половых клеток, но это оказалось сами, но их репродуктивная система дефектна из-за необходимым для активности одного из двух мыаномалий сперматогенеза. Важной особенностью шиных гомологов ZFY-zfy1 гена. Экспрессия этого самцов XXSxr' является отсутствие у них антигена гена выявлена в гонадном бугорке TDF-мутантов гистосовместимости (HY-антиген), первоначально Ytdyml, впоследствии развивающихся как самки. Верассматриваемого как необходимый атрибут гетесомым контраргументом против рассмотрения ZFY рогаметного, то есть производящего гаметы с Xв качестве TDF явилось его аутосомное местополоили Y-хромосомой, пола и возможный TDF. Мужжение у сумчатых (подкласс Metatheria, низшие чины с кариотипом XX, обладающие нормальными звери), для которых, как и Eutheria (у высших зветестисами, но стерильные, встречаются у человека с рей), характерно участие Y-хромосомы в определечастотой 1 : 20 000.

нии пола. В последнее время появились данные, отрицающие прямую зависимость между наличием В 1987 году Дэвид Пэйдж и его коллеги, исследуя половых клеток и экспрессией zfy1 гена. Однако дамужчину XX, унаследовавшего 280 т.п.н. фрагмент же эта поправка оставляет для ZFY-подобных генов Y-хромосомспецифической ДНК, и женщину XY с только важную роль в последующей половой дифделецией (нехваткой), захватывающей эту область в ференциации, а не первичной детерминации пола.

результате обмена участками между хромосомами Х и 22, казалось, обнаружили ускользающий TDF. Им Дальнейший детальный анализ Y-хромосом – оказался присутствующий в Y-хромосоме всех на- специфических последовательностей у особей с инстоящих зверей Eutheria и расположенный в облас- версией пола – ограничил поиск районом размером ти размером 140 т.п.н. в 100 т.п.н. от границы псев- 35 т.п.н. и привел к обнаружению гена, рассматридоаутосомальной области ген ZFY. Гомолог ZFY- ваемого как истинный эквивалент классического ZFX обнаружен в Х-хромосоме, причем он избегает TDF (рис. 3). Такой ген получил название SRY (Sex характерной для генов, в ней локализованных, determining Region Y gene). Приведем некоторые его.. - характеристики, заставляющие считаться с этим активатор транскрипции в Т-лимфоцитах, а Soxпредположением. SRY расположен в полопределя- проявляет специфическую активность во время ющей области и содержит консервативный домен сперматогенеза. Недавно изолирован человеческий (HMG-бокс), кодирующий белок размером 80 ами- гомолог Sox9 гена мыши, требующийся для норнокислотных остатков. Его активность отмечена мального развития скелета и ответственный за CDнакануне периода дифференциации прогонады в синдром (campomelic displasia).

тестис – 10,5–12-й день эмбрионального развития у мыши и по крайней мере на этой стадии не зависит TDF, от присутствия половых клеток. Специфические точковые мутации или делеции в HMG-боксе этого В последнее время стал конкретизироваться магена у женщин XY приводят к инверсии пола. Перетериал об участии других генов по крайней мере в нос 14 т.п.н. фрагмента ДНК, содержащего этот ген модификации эффекта TDF. Замечено, что эмбриос фланкирующими участками, в оплодотворенную ны и гонады будущих самцов растут быстрее и такие яйцеклетку гомогаметной особи с помощью микроотличия наблюдаются у человека, мышей и крыс инъекции (процедура трансгенеза – переноса гееще до появления первых клеток Сертоли и даже гонов) привел к появлению “самца” с XX-кариотинадного бугорка. Высказано предположение о том, пом. Правда, у этого животного отмечен дефектный что клетки прогонад должны подвергнуться опредесперматогенез.

ленному числу делений для дифференциации клеБелок, кодируемый HMG-боксом SRY-гена, ток Сертоли. Контроль за опережающим развитием специфически связывается с ДНК, приводя к изгимужских прогонад и эмбрионов может осуществбанию ее молекулы. Такая деформация структуры лять особый ген, отличный от TDF, например гипоДНК, индуцируемая SRY-белком или родственнытетический Gdy (growth and development), располоми ему молекулами (известно более 100 белков с женный в Sxr-участке Y-хромосомы мышей.

HMG-доменом), может механически передаваться Описан ген WT1 у человека, вызывающий ряд нана расстояние и играть важную роль в регуляции следственных заболеваний: опухоль Вильмса, синдтранскрипции, репликации и рекомбинации. Имеетром Дэнис–Драма, экспрессирующийся на 9-й ся экспериментальный материал, свидетельствуюдень эмбрионального развития и контролирующий щий в пользу, скорее всего, опосредованного полоразвитие недифференцированной, бисексуальной жительного контроля со стороны белкового продукта гонады. Ранее упомянутый ген Sox9, локализованSRY-активности MIS-гена и отрицательного гена ный на хромосоме 11 мыши и имеющий гомолог на ароматазы, контролирующего превращение мужхромосоме 17 человека, помимо доминантного CDских стероидных гормонов в женские. На наличие синдрома – смертельного нарушения развития костакой специфической активности гена SRY указытей, играет роль в аутосомальной инверсии пола вает и внутриядерное расположение антител к его (аутосомальный локус SRA1). Исходя из ранней продукту.

Pages:     || 2 | 3 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.