WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     | 1 ||

ставленным на рис. а. Рецептор 1-го типа к РАСАР (PACAP-Р) связан с теми же путями регуляции через Хирурги, оперирующие височную область для лефосфолипазу С и аденилатциклазу. В супраоптичесчения височной эпилепсии, отмечают, что многие их ком ядре гипоталамуса РАСАР-индуцированный пациенты имели в детстве эпизоды ФС. Однако это рет[Ca2+]i ответ тормозится специальными ПKC и ПKA роспективная оценка. Новейшие исследования в Каингибиторами наде показали, что положительная семейная история и запрограммированная смерть одной или нескольких ФС являются неразрывными факторами развития виклеток, подробнее см. [1]), но стресс средней силы (а сочной эпилепсии. Можно предположить, что, чем прогипертермию относят к стрессу средней силы) благода- должительнее были приступы ФС, тем дольше генераря сохранению способности клетки к синтезу БТШ за- лизованная судорога охватывала мозг ребенка и тем щищает их и от апоптоза и от некроза. Это свойство больше нервных клеток погибало. Как ни мал процент позволит использовать БТШ in vivo (в клинике) для за- таких детей (только у 1,5–4,6% детей с ФС в последующиты сердца и мозга от ишемии, легких от сепсиса, бо- щем развивается эпилепсия), они на всю жизнь будут лее того, они могут применяться в антираковой тера- обречены на страдания и лечение по причине гибели пии. БТШ могут быть применены и при срочной гиппокампальных тормозных клеток вследствие гизащите мозга при возникновении ФС у детей. пертермии.

СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 8, №1, БИОЛОГ ИЯ ГЕНЕТИКА КАЛИЕВЫХ И НАТРИЕВЫХ тия”. Нарушения связывают с локализацией генов в хромосомах: 19q13.1 (Na+-канал), 12р13, 20q13.3, 8qКАНАЛОВ И ЭПИЛЕПСИЯ (К+-канал), 7q (Cl--канал). Раскрытие молекулярной Причинами пароксизмальных состояний могут структуры каналов помогло понять особенности наслебыть изменения строения и функций Na+-, Ca2+-, Cl--, дования эпилепсии.

K+-каналов. Канал – одна молекула белка, она харакНервный импульс есть следствие перемещения четеризуется строгой селективностью в отношении вида рез мембранные каналы Na+ в клетку, а K+ из клетки.

пропускаемого иона, имеет воротное устройство, котоВходящие по ионному градиенту положительно зарярое управляется потенциалом на мембране (рис. 4, а).

женные ионы Na+ создают деполяризующий мембрану Возникновение и проведение нервных импульсов заток, уменьшающий мембранный потенциал до нуля, а висит от состояния ионных каналов. Последние десять затем перезаряжающий мембрану до +50 мВ. Так как солет изучаются наследственные заболевания нервной стояние этих каналов зависит от знака заряда на мембрасистемы, получившие новое название – “каналопа- не, положительный потенциал мембраны способствует Положение Na+-канала в мембране а б 1 C 1 N H V C II N E Y SCN1B D SSC W S2 S4 III I C G SSS Строение 1-субъединицы Строение 2-субъединицы H IV Канал, образованный трансмембранными доменами -субъединицы W Человек SCN1B...NVTYNHSGDYECHVYR...

I II III IV 0 10 20 30 40 50 t, мс Снаружи + + + + 1234 5 6 1234 5 6 1234 5 6 1234 5 5 5 5 + + + – + Внутри RBII + hCORBII RBII + C121W + H3N ––120 мВ Рис. 4. Пространственная организация ионного натриевого канала: а – особенности положения и строения субъединиц Na+-канала в мембране; внизу линиями даны участки молекулы белка (аминокислотные последовательности), располагающиеся по обе стороны мембраны, цилиндрами обозначены трансмембранные домены; б – область мутации в экстраклеточном домене 1-субъединицы (вверху) и время инактивации канала -субъединицы в присутствии “здоровой” 1-субъединицы (кривая – RBII + h1), без субъединицы (кривая RBII) и в сочетании с мутантной 1-субъединицей (кривая RBII + C121W) (внизу) (Wallace R.H., Wang Dao W., Singh R. et al. Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a mutation in the Na+-channel 1 subunit gene SCH1B // Nature. 1998. Vol. 19. P. 366–370) ЧЕПУРНОВА Н.Е. ТЕПЛОВОЙ ШОК РАЗВИВАЮЩЕГОСЯ МОЗГА И ГЕНЫ, ДЕТЕРМИНИРУЮЩИЕ ЭПИЛЕПСИЮ БИОЛОГ ИЯ инактивации натриевых каналов и открытию калиевых век), проживающих в основном в Тасмании и имеюканалов. Теперь выходящие из клетки ионы K+ создают щих семейные истории по ФС в сочетании с генералиток, перезаряжающий мембрану и восстанавливающий зованной эпилепсией. Эти работы открыли новый путь ее потенциал покоя. Нарушения Na+-каналов приво- для изучения идиопатических форм эпилепсии, котодят к изменению деполяризации клетки, а нарушения рые могут быть результатом еще неизвестных форм каK+-каналов – к нарушению поляризации. Открытие в налопатий.

1980 г. Д. Брауном и П. Адамсом низкопороговых МНе менее важны нарушения синтеза белков-рецептоков через неинактивирующиеся KCNQ2/KCNQ3торов к медиаторам. Аутосомное доминантное наследокалиевые каналы помогло понять природу предраспование ночной лобной эпилепсии связывают с хромосоложенности к эпилепсии. М-токи изменяют возбудимой 20 (локализация гена в q13.2 – q13.3), а проявление мость клетки и предотвращают возникновение эпиэтой формы эпилепсии – с мутацией S248F генетичеслептической активности нейрона. Нарушение генов кого кода 4-субъединицы Н-холинорецептора. ИзмеKCNQ2/KCNQ3-калиевых каналов ведет к заболеванению подвергается “стенка” белка-канала, его транснию “семейные неонатальные судороги”, возникаюмембранный 2-й сегмент, в котором аминокислота щему у ребенка на 2–3-й дни после рождения. Недавсерин замещена на фенилаланин. Были обнаружены и но синтезированное лекарство ретигабин помогает нарушения в регуляции экспрессии гена -субъединибольным эпилепсией за счет того, что открывает цы белка NMDA-рецептора к возбуждающему медиаKCNQ2/KCNQ3-каналы в мембранах нейронов. Это тору – глутамату, выброс которого клетками мозга инипример того, как фундаментальное изучение каналов циирует эпилептический приступ. Если в процессе помогает синтезировать новые лекарства против канаредактирования иРНК произойдет замена глютамина лопатий.

на аргинин в мембранном домене, возникшее нарушение альтернативного сплайсинга (подробнее см. [2]) Мы уже упоминали два локуса, ответственные за уже достаточно для существенного повышения возбуФС. Новые исследования показали вовлеченность еще димости нейронов гиппокампа.

одной области 19q13.1, ответственной за синтез 1субъединицы Na+-канала. Мутации в этой области опНАСЛЕДОВАНИЕ ределяют возникновение фебрильных судорог в сочета“ЭПИЛЕПСИИ ГОРЯЧЕЙ ВОДЫ” нии с генерализованной эпилепсией. Na+-канал состоВ одном из постерных докладов индийских невроит из одной - (образующей пору) и двух -субъединиц, логов на конгрессе по эпилепсии в Осло в 1993 г. мы непоследние модулируют процесс инактивации канала, ожиданно увидели что-то напоминающее средневекото есть работу -субъединицы (см. рис. 4, а). Влияние вую китайскую казнь: неподвижной крысе капали на на воротную систему -субъединицы зависит от струкголову горячую воду, пока не наступал тяжелый эпитуры экстраклеточного домена 1-субъединицы. Отвелептический припадок. Непредвзятое изучение этого чающий за 1-субъединицу ген SCN1B был обосновандоклада показало, что создаваемые мучения крысы выно выбран для исследований, поскольку действие званы желанием понять тяжелый недуг, который именосновных противосудорожных средств фенитоина и но в многонаселенной Индии охватывает почти 7% карбамазепина заключается в инактивации натриевых всех больных эпилепсией и составляет 60 случаев на каналов. Более того, уже было извеcтно, что мутации 100 тыс. заболеваний. Этот феномен близок гипертерэтого гена в мышечной клетке приводят к пароксизмически вызываемым судорогам, рассмотренным выше.

мальным возбуждениям (миотония, периодический паралич), а в сердечных клетках – к увеличению интер- Случай появления эпилептического припадка при вала QT в ЭКГ. Именно в области дисульфидного мос- мытье головы горячей водой впервые был описан в Нотика происходит мутация, приводящая к его разруше- вой Зеландии в 1945 г. Больной человек при мытье гонию и изменению структуры экстраклеточного домена ловы (а в традициях индусов эта процедура повторяет1 (рис. 4, б). Перенос гена в ооцит Xenopus laevis и ин- ся раз в 3–15 дней) горячей водой при температуре 45– дукция синтеза дефектного канала позволили электро- 50°С испытывает ауру, галлюцинации, заканчивающиефизиологически исследовать мутантный канал и дока- ся парциальными или генерализованными судорогами зать, что он инактивируется медленнее (см. рис. 4, б). с потерей сознания (мужчины чаще, чем женщины в Очень важно, что у таких больных нет изменений в 2–2,5 раза). Есть возможность измерить наиболее клетках сердечной мышцы и скелетной мускулатуре, а близко температуру мозга, введя специальный электмутация наблюдается только для нейронной изоформы ротермометр внутрь слухового канала близко к бараNa+-каналов. Данная мутация была выявлена в резуль- банной перепонке. Оказалось, что у больных температате исследований австралийских генетиков. Было тура мозга в начале мытья головы очень быстро проведено изучение шести генераций семей (378 чело- поднимается (каждые 2 мин на 2–3°С) и очень медленно СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 8, №1, БИОЛОГ ИЯ снижается после прекращения мытья. Их мозг медлен- могут одновременно запускать сложные биохимичесно (10–12 мин) “остывает”, тогда как у здоровых доб- кие изменения за счет регуляции секреции гормонов ровольцев, участвующих в таких экспериментах, мозг гипофиза. К вегетативным регуляциям практически “остывает” практически мгновенно после прекраще- одновременно подключаются эндокринные механизния купания. Естественно возник вопрос: какие откло- мы и поведенческие защитные реакции. Выброс синения в терморегуляции являются причиной болезни и наптического АВП как антипиретического вещества не определены ли они генетически Истинную причину приводит к усилению судорожного ответа. Секреция раскрыли исследования близнецов и данные семейного АВП, в свою очередь, усиливается нейропептидом анализа. Оказалось, что в Индии до 23% всех случаев РАСАР, активизирующим энергетику клеток гипофиза.

“эпилепсия горячей воды” повторяется в следующих К сожалению, эта защитная попытка снизить темперапоколениях. туру тела заканчивается провокацией судорог. Генетическая предрасположенность, низкий судорожный ФС, как мы уже говорили, являются следствием аупорог приводят к необратимому развитию событий.

тосомального доминантного наследования в одном лоВозникает пароксизмальная патологическая судорожкусе хромосомы – 8q13-21. При “эпилепсии горячей ная активность нейронов сначала в гиппокампе, минводы” изменения одного локуса недостаточны для объдалине, ассоциативных отделах коры, а затем и в мояснения всего комплекса болезни. Появление больноторной коре. При всех видах судорог основной го фенотипа (обоего пола) может быть связано с аутопричиной остается нарушение соотношения выделесомальной рецессивной мутацией, ведущей к этому ния возбуждающего (глутамат) и тормозного (ГАМК) заболеванию. Наблюдения за пятью поколениями немедиаторов. Это нарушение является предпусковым скольких семей в Индии показало, что болезнь вознимеханизмом. Неограничиваемое в нервных сетях возкает у детей близкородственных родителей, например в буждение охватывает отделы мозга, ответственные за браке между племянниками. В южной Индии сохранитонус и движения, и приводит к судорогам. Перед этим лись традиции таких близкородственных браков, чем, происходит потеря сознания, так как патологическое по-видимому, и можно объяснить высокий процент возбуждение охватывает структуры ствола мозга и табольных по сравнению с другими штатами.

ламуса. Конечно, мозг обладает и другими защитными ЗАКЛЮЧЕНИЕ механизмами, это компенсаторная экспрессия ранних онкогенов (c-fos, c-jun), накопление цАМФ, секреция Нейрогенетический подход позволил окончательтиролиберина, длительное выделение тормозного мено установить генетическую предрасположенность к диатора. Однако требует дальнейшего исследования фебрильным судорогам. Вот отчего не у каждого ребенвопрос, почему при генетической предрасположенноска, длительно находящегося при очень высокой темпети к ФС эти механизмы неэффективны.

ратуре (40–41°C), возникают моторные судороги. Главный ген ФС связан с мембранными механизмами ЛИТЕРАТУРА возбудимости нейрона, с контролем синтеза белка-ка1. Агол В.И. Генетически запрограммированная смерть клеток нала, через который проходят ионы Na+. Создается де- // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. № 6. С. 20–24.

2. Гвоздев В.А. Регуляция активности генов при созревании поляризационное возбуждение нейрона. Неудивительклеточных РНК // Там же. № 12. С. 11–18.

но, что “гены” этих нарушений, относящиеся к ФС, 3. Корочкин Л.И. Гены и поведение // Там же. 1997. № 1. С. 15–21.

несколько “стоят в стороне” от специфических генов, 4. Пузырев В.П. Геномные исследования и болезни человека // ответственных за другие формы эпилепсии. Внешней Там же. 1996. № 5. С. 19–24.

5. Пузырев В.П. Медицинские аспекты экогенетики // Там же.

причиной ФС является перегревание, возникающее 1997. № 8. С. 20–26.

под влиянием либо эндогенных пиретиков (например, 6. Эфроимсон В.П. Введение в медицинскую генетику. М., при инфекционном заболевании), либо действительно 1964. 490 с.

под влиянием повышения температуры среды. В ответ 7. Эфроимсон В.П. Гениальность и генетика М.: Рус. мир, 1998.

543 с.

на гипертермию первой включается физиологическая 8. Яковлев Н.А., Слюсарь Т.А. Фебрильные судороги у детей.

оборона – функциональная система поддержания темМ., 1997. 85 с.

пературы в оптимальном диапазоне. Она направлена Рецензент статьи Л.И.Корочкин на снижение температуры тела. В вегетативные центры идут нервные сигналы – команды, направленные на *** отдачу тепла и снижение теплопродукции. Клетки гиНина Евгеньевна Чепурнова, кандидат биологических поталамуса, имея возможность измерять температуру наук, доцент кафедры физиологии человека и животкрови, сами по механизмам обратной связи следят за ных МГУ. Автор более 200 публикаций и двух монограрезультатами этих команд. Так как они являются ней- фий в области нейрофизиологии, физиологии регуляросекреторными и выделяют либерины и статины, они торных пептидов и экспериментальной эпилептологии.

ЧЕПУРНОВА Н.Е. ТЕПЛОВОЙ ШОК РАЗВИВАЮЩЕГОСЯ МОЗГА И ГЕНЫ, ДЕТЕРМИНИРУЮЩИЕ ЭПИЛЕПСИЮ

Pages:     | 1 ||










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.