WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 |
БИОЛОГ ИЯ БИОЛОГ ИЯ ТЕПЛОВОЙ ШОК РАЗВИВАЮЩЕГОСЯ МОЗГА И ГЕНЫ, ДЕТЕРМИНИРУЮЩИЕ ЭПИЛЕПСИЮ Н. Е. ЧЕПУРНОВА Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ HEATING SHOCK OF DEVELOPING BRAIN Каждый новый шаг в решении фундаментальных AND GENES DETERMINED THE EPILEPSY биологических проблем помогает понять вековые проN. E. CHEPURNOVA блемы заболеваний человека, их природу и вновь обращает нас к наследcтвенным факторам. «НеисчерпаеLong-term hyperthermia of child’s brain results мая наследственная биохимическая гетерогенность не может не повлечь за собой, – писал В.П. Эфроимсон, – in the febrile convulsions, which have heredity неисчерпаемую наследственную гетерогенность псиnature. Genetic approaches to localizing and хическую…» [6]. Это справедливо для выраженности identifying of epilepsy genes and “channelopaневрологических и психических заболеваний.

thies” are considered. Possible mechanisms of Эпилепсия проявляется в популяции человечества regulation of brain seizures succeptibility в 2–4%, наибольшую опасность она представляет в детduring hyperthermia are discussed.

ском возрасте. Фебрильные судороги (ФC) составляют до 85% всех судорожных синдромов, наблюдаемых у Длительная гипертермия мозга ребенка ведетей. Общее количество детей в возрасте от 6 месяцев дет к фебрильным судорогам, имеющим ге- до 6 лет, больных ФС, составляет от 2 до 5% (9% в Японии), наибольшее число таких детей наблюдается в Гунетическую обусловленность. Рассмотреаме – 15%. Более половины приступов ФС отмечаются ны генетические подходы к локализации и в течение второго года жизни ребенка, пик частоты идентификации генов эпилепсии и “каналоприходится на возраст от 18 до 22 месяцев. Судороги патий”. Обсуждаются возможные механизмогут провоцироваться заболеваниями, протекающимы регуляции судорожной предрасположен- ми с температурой выше 39–41°С, но врачи всегда предполагали наличие скрытой генетической предрасности мозга при гипертермии.

положенности у ребенка к пароксизмальным состояниям, если повышение температуры вызывает ФС.

Мальчики заболевают в четыре раза чаще, чем девочки.

Высказаны предположения об аутосомальном доминантном наследовании, аутосомальном рецессивном наследовании ФС, но не исключается и полигенное или мультифакториальное наследование [6]. Генетическая гетерогенность эпилепсии проявляется на разных уровнях. Она выявляется в разнообразии клинических черт фенотипа, наследуемых признаков (паттернов), первичных продуктов гена, среди которых могут оказаться факторы развития и дифференцировки нейроjournal.issep.rssi.ru нов, ферменты, белки-рецепторы, белки-каналы, наконец, продукты другого гена. Неодинаковы и нарушения СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 8, №1, Чепурнова Н.Е., © БИОЛОГ ИЯ генетического кода, при этом может быть вовлечено деленные ДНК-маркерами. Их положение указывает несколько локусов в разных хромосомах (рис. 1).

на связь ФС с другими генетически определяемыми формами эпилепсии.

По данным национальной программы США (California Comprehensive Epilepsy Program), от 2 до 2,5 млн Изучение семей с наследованием ФС определило американцев страдают эпилепсией. За 10 лет исследогенетический компонент и аутосомное доминированваний американских семей у больных эпилепсией опное наследование. В работах японских генетиков при ределено шесть различных локусов в разных хромосообследовании 6706 детей в возрасте трех лет в провинмах. При картировании хромосом принято обозначать ции Фучу Токио с населением около 182 000 человек первой цифрой ее номер; буквами плечи p или q, попоказано, что у 654 детей отмечались ФС. Новые интеследующими цифрами сегменты регионов (подробнее ресные факты получены С. Берковичем в результате см. [4]). Выяснено, что за юношескую миоклоничесмноголетних исследований семей в Австралии. Было кую эпилепсию ответственны локусы в хромосомах 6p открыто, что главный ген ФС расположен в 8q13-21 и и 15q; за классическую юношескую эпилепсию с больсвязан с синтезом белка Na+-канала. Особенности имшими припадками и смешанную с абсансами в хромомунного статуса у детей египтян, перенесших ФС, позсоме 6p (абсансы – внезапно наступающие кратковреволили предположить, что генетически обусловленные менные выключения сознания продолжительностью ФС наблюдались у детей с антигеном HLA-B5, низким 2–15 с). Два локуса определены для детской абсансной уровнем иммуноглобулина IgA и низким содержанием эпилепсии (пикнолепсии), протекающей с тяжелыми припадками, – в 8q24 и для переходящей в ювениль- Т-лимфоцитов. Все это позволяет говорить об обратной связи: у детей была не только предрасположенную миоклоническую эпилепсию – в 1p. У больных в итальянских семьях выявлены другие локусы: для идио- ность к ФС, но и повышенная чувствительность к остпатической (от греч. idios – собственный; pathos – рым инфекциям, протекающим с лихорадкой, которая страдание; идиопатическая – первично возникающая становится физиологической причиной судорог. Сочебез внешних причин) генерализованной эпилепсии – в тание синдромов внутриутробной энцефалопатии с нахромосоме 3p, а для генерализованной эпилепсии с следственно-семейной отягощенностью по эпилепсии фебрильными судорогами и абсансами – также в хротолько усугубляет исход ФС. Поскольку главным усломосоме 8q24.

вием возникновения ФС у ребенка является повышеГен, определяющий развитие ФС, оказался в дру- ние температуры, следует рассмотреть гипертермию гих областях 8-й и 19-й хромосом, нежели ранее опре- как фактор эпилептогенеза.

p q 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 p q 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Y X Рис. 1. Идиограмма хромосом человека. Красным отмечены плечи хромосом (p и q), локусы которых определяют различные формы эпилепсии ЧЕПУРНОВА Н.Е. ТЕПЛОВОЙ ШОК РАЗВИВАЮЩЕГОСЯ МОЗГА И ГЕНЫ, ДЕТЕРМИНИРУЮЩИЕ ЭПИЛЕПСИЮ БИОЛОГ ИЯ РОЛЬ ЦЕНТРА ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ ти ФС у крысят дает системное введение определенной ГИПОТАЛАМУСА В ИНИЦИАЦИИ комбинации гинзенозидов, биологически активных веществ, выделенных из корня женьшеня. Из всех меФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ тодик, разработанных физиологами: эндогенная гиПочему длительное повышение температуры так пертермия, внешнее согревание воздухом, СВЧ-, инфопасно для развивающегося мозга ребенка Облегчеракрасными лучами, мы выбрали простое нагревание ние возникновения ФС определяется низким уровнем лампой накаливания. По мере повышения температутормозного медиатора – гамма-аминомасляной кислоры тела наблюдается постепенное развитие внешних ты (ГАМК) и отсутствием полноценных рецепторов к признаков моторных судорог, тяжесть которых опреденему, а также снижением в мозгу по тем или иным приляли по общепризнанной шкале П. Мареша и Г. Кубочинам уровня АТФ, особенно под влиянием гипоксии.



вой. Гипертермию прекращали при появлении у крыУ ребенка повышается уровень продуктов перекисного сят тонико-клонических судорог с потерей позы, а при окисления липидов, нарушается микроциркуляция отсутствии ФС – по прошествии 15 мин. Для измеремозга, гипертермия мозга сопровождается отеком. Все ния инфракрасного излучения с интактной поверхноснейрохимические системы торможения нейронов, и ти кожи животного применяли метод термовидения – прежде всего гипоталамических, незрелые. В мозгу еще инфракрасный детектор Inframetrics 522L (рис. 2).

только устанавливаются связи между клетками головного мозга, ответственными за постоянство температуНЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ры тела.

ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ Центр регуляции температуры находится в передВ реакции мозга на гипертермию участвует нейронем отделе гипоталамуса. Более трети нейронов этой гормон аргинин-вазопрессин (АВП). В пользу этой гиобласти являются терморецепторами, к ним же по потезы К. Питмана говорят следующие факты: у крыс нервным путям поступает информация от периферичелинии Brattleboro с генетически обусловленным недосских терморецепторов кожи и внутренних органов.

татком АВП и у пассивно иммунизированных к этому Приблизительно треть этих клеток – тепловые рецеппептиду крыс судорожный ответ на повышенную темторы, они увеличивают частоту разрядов с повышенипературу наступает при более высоких ее значениях, ем температуры крови (0,8 имп с-1 °С-1), менее 5% чем у животных с нормальным уровнем его синтеза.

клеток – холодовые рецепторы. Недавно в опытах на Электростимуляция нейронов, синтезирующих АВП, изолированных срезах мозга показано, что повышение способствует прекращению лихорадки. С одной сторотемпературы омывающей крови изменяет скорость дены, клинические данные свидетельствуют об увеличеполяризации нейронов, определяемой свойствами Na+нии уровня АВП в плазме крови у детей после судорожканалов мембраны, при этом одновременно уменьшаных припадков, с другой – перфузия АВП через ются межспайковые интервалы, что частично зависит прозрачную перегородку мозга у животных приводит к от K+-каналов. В итоге частота разрядов клетки резко снижению повышенной температуры тела. Гипотеза увеличивается. При неразвитости тормозных систем позволяет говорить об открытии эндогенного антипиэто приводит к гипервозбудимости, возникновению ретика (от греч. pyretos – жар, лихорадка, pyretica – лепароксизмальных возбуждений, охватывающих моторкарственное средство, вызывающее лихорадку). Параную кору, появлению судорог.

доксально, но оказалось, что функция антипиретика Теплопродукция и теплоотдача – два важных фисочетается у нейрогормона АВП с проконвульсивным зиологических механизма сохранения температуры в эффектом.

оптимальном для организма интервале. Но именно эти периферические механизмы у ребенка также незрелы и В наших экспериментах, выполненных с Соросовне могут купировать нарастающую гипертермию. ским студентом А.А. Пономаренко, были получены новые факты о проэпилептическом влиянии АВП на МОДЕЛИРОВАНИЕ ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ примере ФС в раннем постнатальном онтогенезе мозга У НОВОРОЖДЕННЫХ ЖИВОТНЫХ крысят. АВП действительно значимо укорачивает время Разработанные модели ФС на новорожденных жи- появления генерализованных, гипертермически вызывотных – крысятах – помогли выявить уязвимые, кри- ваемых судорог на 3-й и 5-й дни после рождения, отчеттические периоды развития мозга, пороги температур, ливо увеличивается их продолжительность по сравнепри которых наступают ФС, изучить отдаленные по- нию с таковыми у животных контрольной группы. На следствия ФС, изучить действие противосудорожных 9-й постнатальный день при сочетании гипертермии и лекарств. Работая совместно с Пак Джин Кью в Тэджо- введения АВП в опытной группе фебрильный эпилепне (Южная Корея), мы установили, что уникальные тический статус продолжительностью более 2 ч законвозможности для предотвращения или снижения тяжес- чился гибелью всех крысят, получавших АВП. Такие СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 8, №1, БИОЛОГ ИЯ 123 30 T, °C Рис. 2. Снижение температурного порога гипертермически вызванных ФС у крысят под влиянием нейропептида РАСАР.

Верхний ряд – поверхностные термокарты крысенка, получившего РАСАР в дозе 0,01 мкг на крысу.

Нижний ряд – поверхностные термокарты крысенка, получившего физиологический раствор:

1 – после введения веществ, 2 – непосредственно перед нагреванием, 3 – в момент развития генерализованных тонико-клонических судорог, 4 – остывание, 7 мин спустя после гипертермии. Диапазон температур 30–39°С, разрешение 1°С события, приводящие к летальному исходу, не могут не один из регуляторов его секреции – РАСАР – может контролироваться на гормональном и нейрохимичес- ускорять эти процессы. Представляется вероятным ком уровнях. Необходимо было выяснить, какие регу- прямое действие АВП и РАСАР на мембраны нервных ляторы усугубили действие высокой температуры. клеток через рецепторы к ним (рис. 3). Но нельзя исключить и другие пути регуляции, например через риАВП – это антидиуретический гормон, который лизинг-фактор гипоталамуса – кортиколиберин. Клетсохраняет воду в организме, поэтому его секреция заки, синтезирующие РАСАР, посылают свои аксоны к висит от водно-солевого баланса, но, кроме того, его телам нейросекреторных клеток гипоталамуса, синтевыделение управляется недавно открытым пептидом, зирующих кортиколиберин. Выделение кортиколибеактивирующим аденилатциклазу гипофиза (сокращенрина в кровь провоцирует эпилептические припадки.





но по первым латинским буквам – РАСАР). Эффект последнего не зависит от повышения или понижения ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ ЗАЩИТА НЕЙРОНОВ – концентрации солей в крови.Только в 1999 г. Номурой БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА было доказано, что РАСАР стимулирует транскрипцию В некоторых случаях генетически детерминировангена АВП в клетках тех ядер гипоталамуса, которые ной нейропатологии молекулярные события являются ответственны за регуляцию водно-солевого обмена и вторичными [3]. Не составляют исключения и фебрильпитьевое поведение. Наши опыты показали, что при ные судороги. Значительное превышение температуры введении РАСАР крысятам он может действовать через тела приводит к экспрессии генов огромного количества секрецию АВП в момент гипертермии (см. рис. 2). Быбелков, получивших название “белки теплового шока” ли обнаружены разнонаправленные изменения экспе(БТШ). Транскрипция БТШ начинается спустя нериментального фебрильного судорожного приступа у сколько минут после нагревания. Эта реакция всегда крысят после применения высоких (0,1 мкг на крысу) и рассматривалась как защитная против летального иснизких (0,01 мкг на крысу) доз РАСАР. Эффект зависит хода в результате теплового шока. Новейшие поди от возраста крысенка, то есть зрелости гипоталамуса.

тверждения этой теории получены в Институте рака в Итак, АВП сочетает функции эндогенного антипи- Копенгагене. В культуре ткани показано, что сильный ретического агента и индуктора судорожной моторной тепловой стресс вызывает апоптоз (от греч. apoptosis – реакции при быстром повышении температуры тела, а опадание листьев или лепестков с цветка – генетически ЧЕПУРНОВА Н.Е. ТЕПЛОВОЙ ШОК РАЗВИВАЮЩЕГОСЯ МОЗГА И ГЕНЫ, ДЕТЕРМИНИРУЮЩИЕ ЭПИЛЕПСИЮ БИОЛОГ ИЯ Синтез БТШ является неспецифической стрессора АВП ной реакцией. В клетках и тканях организма БТШ инТип V1 Тип VАВП-Р АВП-Р дуцируются многими факторами помимо гипертермии, а именно: ишемией, перекисным окислением, Г Г ФЛС АЦ действием цитокинов (цитокины – эндогенные белкоАТФ ФЛИФ3 Ca2+ вые регуляторы, принимающие участие в наиболее эфДАГ цАМФ фективном проявлении иммунного ответа), мышеч[Ca2+]i ным стрессом, депривацией глюкозы, нарушениями ПКС ПКА уровня Са2+ и pH. Голландские физиологи в Неймегене недавно показали, что защитные реакции в виде экспрессии БТШ наблюдаются у больных паркинсонизCa2+ ПЗКК мом в поздней стадии болезни с развитием деменции и РАСАР при болезни Альцгеймера. Обнаружена прямая корреАВП б ляция между экспрессией БТШ и тяжестью протекаРАСАР-Р ния болезни Альцгеймера, особенно при поражении АВП-Р ФЛгиппокампа.

АЦ АТФ ФЛС Г цАМФ Таким образом, при ФС происходит экспрессия геДАГ ИФ3 Ca2+ нов БТШ, но такая неспецифическая защита не всегда [Ca2+]i достаточна для сохранения тормозных клеток, особенПКС ПКА но в гиппокампе. Поэтому существует угроза отдаленных последствий в виде мезиального гиппокампального склероза, вызывающего височную эпилепсию. Если Ca2+ ПЗКК при этом генетическая предрасположенность к височРис. 3. Предполагаемые механизмы повышения ной эпилепсии складывается с предрасположенностью возбудимости клетки нейропептидами АВП и РАСАР по ФС, прогноз болезни особенно тяжел.

(Dayanithi G., Sabatier N., Widmer H. // Experim. Physiol. 2000. Vol. 85S. P. 81. Fig. 5).

Вопрос о последствиях ФС в виде развития височа – АВП связывается с рецепторами (AВП-Р) V1 и V2, ной эпилепсии важен для последующей судьбы ребенактивируя внутриклеточную фосфолипазу С (ФЛС) и ка. Основная дискуссия в клинике развернулась по воаденилатциклазу (АЦ), активация которых вызывает увеличение вторичных мессенджеров – диацилгли- просу, погибают ли клетки в результате ФС, или они церола (ДАГ), инозитолтрифосфата (ИФ3) и цАМФ.

погибают по другим причинам (например, в результате ИФ3 запускает выделение Са2+ из внутриклеточных нарушения защитного синтеза БТШ, развития апоптоисточников, тогда как ДАГ и цАМФ активируют проза). Молекулярно-биологические исследования в латеинкиназу С (ПKC) и протеинкиназу А (ПKA). Показано, что обе протеинкиназы модулируют потенци- боратории К. Уастерлайна в Лос-Анджелесе показали, алзависимый кальциевый канал (ПЗКК) на мембрачто судорожные процессы в развивающемся мозгу зане нейрона.

держивают его развитие, и в частности рост аксонов, б – активация АВП-рецептора, связанного с фосфотак как судорога нарушает экспрессию гена маркера липазой С и аденилатциклазой, приводит к изменениям внутриклеточных сигналов аналогично пред- конуса нарастания аксона – белка GAP-43.

Pages:     || 2 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.